肝纖維化中醫(yī)認(rèn)識

王靖思1，孫桂芝1*，陳蘭羽2,劉玉琴3，顧蓓3

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院感染病科，北京100053；

3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100005)

摘要：目的對近5年中醫(yī)治療肝纖維化文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討肝纖維化的中醫(yī)認(rèn)識。方法檢索近5年有關(guān)肝纖維化的文獻(xiàn),對肝纖維化病名、病因病機認(rèn)識、治療方法及近代相關(guān)研究幾方面進(jìn)行論述。結(jié)果中醫(yī)多采用益氣活血、軟堅散結(jié)、清熱利濕、解毒通絡(luò)等方法治療，多采用膈下逐瘀湯、龍柴方等方藥治療，取得了較好的療效。結(jié)論經(jīng)過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療肝纖維化主要是從體外抑制肝星狀細(xì)胞活化或促進(jìn)其凋亡；體內(nèi)通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路抑制肝纖維化進(jìn)程來實現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；積聚；黃疸；肝積

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.031

中圖分類號：R657.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)05-0533-04

基金項目:國家自然

作者簡介:王靖思(1985-)，女，博士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤的研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-06-26)

*通信作者:孫桂芝，電子信箱-whongzhong@263.com

Chinese medicine understanding of liver fibrosis

WANG Jingsi1,SUN Guizhi1*,CHEN Lanyu2,LIU Yuqin3,GU Bei3

(1.Department of oncology,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

2.Department of Infection,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

3.Institute of Medical Research,Chinese Academy of Medical Sciences,China Union Medical University,Beijing 100005,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the knowledge of traditional Chinese medicine of liver fibrosisthe by analysising literature for liver fibrosis of nearly 5 years.MethodsDescribe name of liver fibrosis disease,understanding of etiology and pathogenesis,treatment methods and the recent research by retrieving literature of liver fibrosis in nearly five years and related modern research aspects.ResultsChinese medicine using tonifying qi and invigorate the circulation of blood,dissipate waste,clearing heat and wet,detoxification and unchoke collaterals etc.methods to treatment,under the diaphragm and remove stasis decoction,Longchai prescription etc.for treatment,have achieved good effects.ConclusionThrough a lot of research on treatment of liver fibrosis discovered,Chinese medicine treatment of liver fibrosis mainly in vitro inhibition of hepatic stellate cell activation or promote their apoptosis;Internal of the body by adjusting the TGF-β/Smad signaling pathways inhibiting liver fibrosis process.

Keywords:liver fibrosis;accumulate;icterus;liver volume

從古到今，醫(yī)家們對于肝纖維化治療進(jìn)行了大量研究，取得了豐富的研究成果，然而，中醫(yī)藥研究肝纖維化任重道遠(yuǎn)，需要我們的進(jìn)一步努力，以得出更加明確的結(jié)論。筆者對近5年文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討中醫(yī)對肝纖維化的認(rèn)識，綜述如下。

1古代文獻(xiàn)溯源

肝纖維化在古代文獻(xiàn)記載中并無統(tǒng)一的病名，多屬“積聚”“脅痛”“積”“瘀血”“黃疸”“臌脹”“肝積”等范疇[1]。

1.1中醫(yī)病名在《難經(jīng)·五十六難》中有“五積”之說即“肝積，名曰肥氣；心積，名曰伏梁；脾積，名曰痞氣；肺積，名曰息賁；腎積，名曰賁豚?！苯曛嗅t(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)“肥氣”與慢性肝炎、肝硬化及肝纖維化、脂肪肝相關(guān)；而“伏梁”則與肝癌、胰腺癌、胃癌、腸癌以及慢性肝炎及早期肝硬化之肝脾腫大等病相關(guān)；“痞氣”與胃癌、肝纖維化相關(guān)等。如《靈樞·邪氣臟腑病形篇》中曰“肝脈微急為肥氣，在脅下。若覆杯，微緩為水瘕痹?！泵枋龅陌Y狀與肝纖維化病人癥狀相似?！督饏T要略》中提出“積者臟病也，終不移；聚者腑病也，發(fā)作有時，展轉(zhuǎn)痛移為可治。”對積證與聚證從癥狀上提出了區(qū)別，為后世區(qū)分論治提出了理論依據(jù)。孫思邈在《千金方》中云：“積者陰氣也，聚者陽氣也，故陰沉而伏，陽浮而動?！史e者五臟之所生，聚者六腑之所成。故積者陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處也。聚者陽氣也，其始發(fā)無根本，上下無所留止，其痛無常處，謂之聚也。故以是別知積聚也?！睆姆e聚的成因和疾病特點區(qū)分了積聚的不同。戴思恭在《證治要訣》中曰：“肝積在左脅下，狀如覆杯，或如鮛，或嘔逆，或痛在兩脅，牽引小腹，足寒轉(zhuǎn)筋，久則如虐，名曰肥氣。”記述了“肥氣”的癥狀。

1.2病因病機分析古代文獻(xiàn)中對于肝纖維化的病因病機也進(jìn)行了較多的分析。如《靈樞·百病始生篇》中云“岐伯曰：卒然外中于寒，若內(nèi)傷于憂怒則氣上逆，氣上逆則六輸不通，濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液留滲，著而不去，而積皆成矣。”論述積聚之成因與寒邪、濕邪、情志等因素有關(guān)。羅天益認(rèn)為“凡人脾胃虛弱，或飲食過常，或生冷過度，不能克化，致成積聚結(jié)塊?！闭J(rèn)為積聚主要與脾胃虛弱或飲食損傷脾胃有關(guān)。李蓇也認(rèn)為“積聚皆屬于脾，積聚瘕痞滿，皆太陰濕土之氣，始因外感內(nèi)傷氣郁，醫(yī)誤補而留之以成積?！被蛲飧谢騼?nèi)傷，脾胃受損，運化失司，治療失當(dāng)而成積聚。張介賓則認(rèn)為“積聚之病，凡飲食血氣風(fēng)寒之屬，皆能致之?！奔赐飧行皻饣騼?nèi)傷飲食等皆可導(dǎo)致積聚形成。

1.3治法論述對于肝纖維化的治法古代醫(yī)家具有不同的見解，張潔古云：“養(yǎng)正邪自除，狀人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。故治積者，當(dāng)先養(yǎng)正則積自除。譬如滿坐皆君子，縱有一小人，自無容地而去。但令其真氣實，胃氣強，積自消矣。實中有積，大毒之劑治之，尚不可過，況虛而有積者乎？此治積之一端也。邪正盛衰，固宜詳審?！闭J(rèn)為治療積聚需扶助正氣，不宜使用大毒之劑。朱丹溪亦認(rèn)為“凡積病不可用下藥，徒損真氣，病亦不去，當(dāng)用消積藥使之融化，則根除矣。”提出治療積聚應(yīng)使用消導(dǎo)化積類藥物治療。李蓇則認(rèn)為“積初為寒，宜辛溫消導(dǎo)，大七氣湯、烏白丸之類。久則為熱，宜辛寒推蕩，木香檳榔丸、通元二八丹之類。養(yǎng)正積自除。皆為虛損有積而言也。平補之外，更能斷厚味，節(jié)色欲，戒暴怒，正思慮，庶乎萬全。”認(rèn)為積聚初為寒，久則化熱，治療之外還應(yīng)在飲食生活情志等方面有所節(jié)制。李中梓云“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之，正氣與邪氣，勢不兩立，若低昂然，一勝則一負(fù)。初中末之三法，不可不講也。初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻。中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補。末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補。”

2現(xiàn)代認(rèn)識

2.1辨證論治現(xiàn)代醫(yī)家對于肝纖維化的辨證論治也有不同的觀點。姚乃禮主任醫(yī)師認(rèn)為肝纖維化當(dāng)屬絡(luò)病,慢性肝病—肝纖維化—肝硬化是一個動態(tài)的過程,與氣滯、入絡(luò)、血瘀等病機相聯(lián)系，病機關(guān)鍵是毒損肝絡(luò)，因此治療上提倡重視通絡(luò)治療[2]。姚希賢教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，認(rèn)為肝纖維化病機為“氣滯血瘀”和“正氣虛弱”，治療本病應(yīng)以“瘀血證”立論，強調(diào)對肝纖維化的治療，以減緩、阻止乃至逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程[3]。尹常健教授將肝纖維化的基本病機概括為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，而瘀血阻滯肝脈是共同的病理基礎(chǔ)，正氣虛弱是內(nèi)因，濕熱疫毒是外因，正虛邪戀使疾病遷延難愈，臨證靈活使用活血化瘀、化痰散結(jié)、健脾磨積等法，或?qū)Ｒ砸环?，藥專而力宏；或一法為主，它法兼顧；或多法?lián)合，協(xié)同取效[4]。楊大國教授認(rèn)為肝纖維化或肝硬化患者的影像學(xué)常見肝臟質(zhì)地變硬或增生性結(jié)節(jié)等影像學(xué)表現(xiàn)[5]。臨床上也多有肝區(qū)脹刺痛，時有脅肋下或見塊，舌質(zhì)暗，脈象沉澀等癥，認(rèn)為濕熱邪毒日久入絡(luò)，導(dǎo)致氣滯血瘀，血瘀內(nèi)阻，不通則痛，久病入絡(luò)，瘀血停滯，積久不散，漸成塊，故改善微循環(huán)、祛瘀通絡(luò)消成為其治療大法，但在活血化瘀治療同時注意柔肝養(yǎng)陰，避免損傷肝臟。金實教授根據(jù)慢性肝炎肝纖維化濕熱疫毒內(nèi)侵和正氣虧虛的主要病因和“邪侵而正虛，正虛而邪戀”的病機，結(jié)合臨床經(jīng)驗，提出疏肝解郁、益氣健脾、活血化瘀、兼清熱利濕解毒的治法，并自創(chuàng)“龍柴方”，用于治療以肝郁脾虛、濕熱瘀毒為主要病機的慢性肝炎肝纖維化患者，療效顯著[6]。錢英教授認(rèn)為肝纖維化屬中醫(yī)學(xué)“積”范疇，其病因病機多與濕、熱、毒、瘀、虛有關(guān)，常導(dǎo)致肝脾腎三臟受損及氣血津液代謝失常，故治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)肝“體陰用陽”的生理特點，及肝纖維化過程中肝體損傷和肝用失調(diào)的病理特點，倡導(dǎo)使用“養(yǎng)血柔肝法”進(jìn)行治療[7]。楊震教授提出肝纖維化基本病機特點為肝絡(luò)瘀阻，病性虛實夾雜，治療原則以通絡(luò)為大法，根據(jù)病情的發(fā)展及病邪的不斷深入，通絡(luò)之法有行氣通絡(luò)、活血通絡(luò)、補虛通絡(luò)、利水通絡(luò)等方法，臨床治療時須注意補虛不礙邪，攻邪不傷正[8]。江一平教授認(rèn)為肝纖維化為本虛標(biāo)實之證，病位在肝，與脾、腎密切相關(guān)，濕熱疫毒入侵和正氣不足是其主要病因，肝血瘀阻是病理基礎(chǔ)，夾雜毒、瘀、痰、虛等多種病理因素[9]。

2.2相關(guān)研究趙曉芳等[10]傳代培養(yǎng)大鼠肝星狀細(xì)胞系HSC-T6與不同劑量半枝蓮(高、中、低劑量組) 共同孵育48 h后，半枝蓮可下調(diào)Bcl-2/Bax比率,促進(jìn)HSC-T6凋亡，認(rèn)為這為半枝蓮治療肝纖維化臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。張希順等[11]觀察了丹紅軟肝膠囊含藥血清對肝星狀細(xì)胞(HSC)增殖及分泌的相關(guān)細(xì)胞因子的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)丹紅軟肝膠囊可以抑制活化的HSC產(chǎn)生TGF-β1，并抑制HSC分泌膠原，進(jìn)而抑制HSC的增殖,這可能是其抗纖維化作用機制之一。楊婧等[12]采用豬血清腹腔注射誘導(dǎo)大鼠免疫性肝纖維化模型，VG染色法檢測肝組織病理學(xué)改變，ELISA檢測肝組織TGF-β1含量，定量RT-PCR檢測肝組織TGF-β1和α-SMAmRNA表達(dá),發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯可顯著降低豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化程度，減少肝組織TGF-β1蛋白和mRNA表達(dá),降低肝組織α-SMAmRNA表達(dá)，從而有效地逆轉(zhuǎn)實驗性大鼠肝纖維化，其機制可能與抑制肝星狀細(xì)胞活化有關(guān)。付德才等[13]采用40%CCl4皮下注射制備肝纖維化大鼠模型，并分別采用甲珠低劑量、中劑量、高劑量進(jìn)行干預(yù)，采用秋水仙堿做對照，發(fā)現(xiàn)穿山甲珠各組較模型組肝功能明顯改善，并且肝纖維化程度明顯改善。有研究[14-16]報道,用ox-LDL刺激體外培養(yǎng)的HSC,α-SMA表達(dá)明顯上調(diào)，而使用姜黃素干預(yù)可以抑制此反應(yīng)，從而進(jìn)一步研究證實姜黃素能在基因和蛋白水平下調(diào)LOX-1，減弱其對的ox-LDL的轉(zhuǎn)運入胞作用,進(jìn)而抑制由ox-LDL誘導(dǎo)的纖維生成基因和促有絲分裂基因的表達(dá)，最終抑制HSC活化。項榮等[17]研究柔肝靈顆粒對CCl4肝纖維化大鼠模型血清MMP-2和PDGF-BB含量變化的影響，發(fā)現(xiàn)柔肝靈顆?？梢杂行Ы档投叩暮浚瑴p輕肝纖維化。閆冰等[18]探討軟肝寧對肝纖維化大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)軟肝寧能夠改善肝纖維化大鼠的肝臟功能，其中中、高劑量軟肝寧可明顯減輕CCl4所致的大鼠肝細(xì)胞變性、壞死及肝組織損害程度。羅偉生等[19]觀察荔枝核總黃酮(TFL)抗大鼠肝纖維化作用，以二甲基亞硝胺(DMN)腹腔注射制作大鼠肝纖維化模型，以TFL灌胃給藥干預(yù)，發(fā)現(xiàn)TFL具有顯著的抗肝纖維化作用，減輕機體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及抑制NF-kB的表達(dá)可能參與了其抗肝纖維化作用的機制。謝晶日等[20]觀察了使用柔肝煎治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效,發(fā)現(xiàn)治療3個月后治療組較對照組有效降低轉(zhuǎn)氨酶及血清肝纖維化指標(biāo)，并且具有統(tǒng)計學(xué)意義。黃春燕等[21]觀察了替比夫定聯(lián)合逍遙散治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效，發(fā)現(xiàn)較對照組在肝功能、肝纖維化指標(biāo)及影像學(xué)方面均具有更好的療效，并且具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為二者合用具有協(xié)同作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]于莉英,王旭東.“積”病治當(dāng)溫散[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(3):609-610.

[2]呂文良,陳蘭羽,姚乃禮.絡(luò)病理論與肝纖維化研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2009,27(12):2540-2542.

[3]楊倩,馮玉彥,蔣樹林.姚希賢瘀血論治慢性肝纖維化經(jīng)驗[J].中華中醫(yī)藥雜志,2007,22(3):168-171.

[4]神州,王芳.尹常健治療慢性肝病肝纖維化經(jīng)驗[J].山東中醫(yī)雜志,2011,30(4):264-266.

[5]陳文林,吳其愷.楊大國教授治療肝纖維化及肝硬化用藥特色[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(3):776-778.

[6]華忠,李光,薛博瑜.金實教授應(yīng)用龍柴方辨治肝炎肝纖維化經(jīng)驗[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(30):3850-3908.

[7]杜宇瓊,車念聰,張秋云,等.錢英教授“養(yǎng)血柔肝法”治療肝纖維化經(jīng)驗初探[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2012,22(6):366-367.

[8]郝建梅,陳香妮,袁超,等.楊震教授分型辨治慢性肝病肝纖維化的經(jīng)驗[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2013,23(1):52-54.

[9]劉翔.江一平治療慢性肝炎肝纖維化經(jīng)驗[J].江西中醫(yī)藥,2007,38(4):8-9.

[10]趙曉芳,李中華,付蕾,等.半枝蓮含藥血清對肝星狀細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax，Bcl-2的影響[J].臨床醫(yī)藥實踐,2013,22(2):112-114.

[11]張希順,呂宇航,賈愛紅,等.丹紅軟肝膠囊藥物血清對肝星狀細(xì)胞增殖的干預(yù)作用[J].河北中醫(yī),2012,34(9):1404-1406.

[12]楊婧,賈彥,劉宏,等.膈下逐瘀湯對大鼠纖維化肝組織α-SMA和TGF-β1表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(2):158-160.

[13]付德才,李勇,張煒婷.甲珠對肝纖維化鼠基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(3):622-625.

[14]KANG Q,CHEN A.Curcumin eliminates oxidized LDL roles in activating hepatic stellate cells by suppressing gene expression of lectin-like oxidized LDLreceptor-1[J].Lab Invest,2009,89(11):1275-1290.

[15]吳惠春,張斌.姜黃素抗肝纖維化機制研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(1):135-137.

[16]KANG Q,CHEN A.Curcumin suppresses expression of low-density lipoprotein(LDL receptor,leading to the inhibition of LDL-induced activation of hepatic stellate cells[J].Br J Pharmacol,2009,157(8):1354-1367.

[17]項榮,侯寶峰.柔肝靈顆粒對肝纖維化大鼠血清MMP-2及PDGF-BB影響的實驗研究[J].陜西中醫(yī),2013,34(1):107-109.

[18]閆冰,周曉輝,王曙東.軟肝寧對大鼠肝纖維化的保護作用研究[J].中國藥業(yè),2013,22(4):12-14.

[19]羅偉生,歐士鈺,靳雅玲,等.荔枝核總黃酮抗肝纖維化作用的實驗研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,44(2):373-378.

[20]謝晶日,劉洋,梁國英,等.柔肝煎對慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能及血清肝纖維化指標(biāo)的影響[J].吉林中醫(yī)藥,2012,32(7):688-695.

[21]黃春燕,王振常.替比夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化30例[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(9):854-855.