林嵐，付振榮，張柏雯，賓光宇，高宏建，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京100124

DTI腦連接組在大腦疾病方面的研究進(jìn)展

林嵐，付振榮，張柏雯，賓光宇，高宏建，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京100124

DTI腦連接組分析通過(guò)集成DTI成像技術(shù)、圖像處理方法和網(wǎng)絡(luò)理論，使得我們可以通過(guò)DTI磁共振成像更真實(shí)地接近大腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，幫助我們進(jìn)一步了解腦組織結(jié)構(gòu)和人類(lèi)行為及認(rèn)知間的關(guān)系。本文首先討論了網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中的基本元素：DTI數(shù)據(jù)采集與處理、網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)定義、網(wǎng)絡(luò)中邊的定義，以及網(wǎng)絡(luò)分析的基本方法。隨后本文就當(dāng)前DTI腦連接組在一些腦部臨床疾?。ɡ夏臧V呆癥、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥等）上的基本應(yīng)用展開(kāi)討論。

磁共振成像；腦連接組；彌散張量成像；圖論分析

專(zhuān)欄——腦連接組方法在健康老年人大腦認(rèn)知中的研究

編者按：醫(yī)學(xué)影像學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和用于網(wǎng)絡(luò)分析的數(shù)學(xué)工具近年來(lái)的飛速發(fā)展，使得我們可以在系統(tǒng)級(jí)別研究大腦的組成。Sporns 和Hagmann于2005年分別獨(dú)立提出了腦連接組這個(gè)概念。所謂腦連接組是指從宏觀（大腦腦區(qū)）到微觀（單個(gè)神經(jīng)元）各個(gè)層次上，與大腦結(jié)構(gòu)連接或功能連接有關(guān)的（信息）匯集、映射和分析，可廣泛用于大腦神經(jīng)組織之間的相互作用的研究中?？偼顿Y4000萬(wàn)美元，用于研究1200名健康成年人的人腦連接組項(xiàng)目被2012年的《科學(xué)》雜志譽(yù)為2013年最值得關(guān)注六大科學(xué)領(lǐng)域之一。人腦的不同區(qū)域具有相對(duì)不同的功能，但要完成任何一項(xiàng)，哪怕是最簡(jiǎn)單的任務(wù)，也總是需要人腦多個(gè)不同的功能區(qū)域相互作用、互相協(xié)調(diào)，共同構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)來(lái)發(fā)揮其功能。因此，從網(wǎng)絡(luò)的角度來(lái)研究人腦的功能是極為必要的?，F(xiàn)代腦成像技術(shù)和統(tǒng)計(jì)物理學(xué)，尤其是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論的發(fā)展為人腦連接組的研究提供了必要的工具和分析的手段。本期專(zhuān)欄通過(guò)介紹DTI影像在大腦連接組研究中的進(jìn)展，探究不同分析尺度對(duì)腦連接組分析結(jié)果的影響，建立大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，從而分析年齡、疾病對(duì)大腦連接的影響等問(wèn)題，并近一步探討腦連接組方法在健康老年人大腦認(rèn)知中的應(yīng)用。

欄目主編：林嵐

林嵐，北京工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系副教授。從事運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)方法，研究與年齡相關(guān)的大腦認(rèn)知退化方面的研究工作。2006年于美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)獲得生物工程博士學(xué)位。2006～2011年在美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)和亞利桑那大學(xué)從事神經(jīng)影像學(xué)方面的研究工作。運(yùn)用現(xiàn)代神經(jīng)圖像處理與分析方法對(duì)健康人大腦的認(rèn)知儲(chǔ)備及阿茲海默癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程進(jìn)行研究。2012年加入北京工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系。共發(fā)表科技論文60余篇，其中14篇文章被SCI/EI檢索收錄?，F(xiàn)系[美]神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員、[美] McKnight大腦研究學(xué)會(huì)會(huì)員。多年來(lái)還作為課題負(fù)責(zé)人和主要參與者完成了一項(xiàng)北京市自然科學(xué)基金，兩項(xiàng)亞利桑那州基金，多項(xiàng)NIA(美國(guó)國(guó)家老年研究院基金)項(xiàng)目和NIH(美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院基金)項(xiàng)目。

0 前言

在人類(lèi)大腦的老化過(guò)程中，可能會(huì)受到各種類(lèi)型的神經(jīng)退行性疾病的傷害。不同類(lèi)型的神經(jīng)退行性疾病的病變部位和病因雖各不相同，但它們或多或少會(huì)導(dǎo)致腦組織的病變，并可以通過(guò)改變髓鞘或軸突變性對(duì)軸突的連接造成影響。對(duì)于此類(lèi)相關(guān)疾病損傷的分析，一般可以通過(guò)感興趣區(qū)的分析或者基于體素的形態(tài)學(xué)分析等方法，來(lái)對(duì)損傷的軸突區(qū)域進(jìn)行確定，但這些方法無(wú)法確定疾病對(duì)腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的影響。人類(lèi)大腦是宇宙中最為復(fù)雜的物質(zhì)結(jié)構(gòu)之一，它是由上百億個(gè)神經(jīng)元和與之相對(duì)應(yīng)的更多的神經(jīng)突觸構(gòu)成，想要了解它的微觀連接與構(gòu)造是十分困難的。Hagmann[1]和Sporns等[2]分別于2005年獨(dú)立提出了腦連接組的概念。這一概念的提出，為人類(lèi)探索大腦奧秘的過(guò)程提供了一個(gè)必不可少的基礎(chǔ)。

目前，人腦連接組可以在三個(gè)不同的空間尺度上進(jìn)行研究。它們分別是微尺度：指單獨(dú)的神經(jīng)元和突觸；中尺度：指神經(jīng)元集群和它們的連接模式；大尺度：指大腦腦區(qū)和它們的連接路徑。雖然人的基因組在一出生就被決定了，但是人腦的連接組在人的整個(gè)生命周期中卻在不斷發(fā)生著變化。大腦連接組可以看作是由眾多神經(jīng)元、神經(jīng)元集群或者多個(gè)腦區(qū)相互連接構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)它們之間的相互作用完成各種認(rèn)知功能。我們對(duì)于大腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究不再僅僅局限于發(fā)病的具體腦區(qū)，而是逐漸開(kāi)始關(guān)注神經(jīng)纖維的連接通路、子網(wǎng)絡(luò)和網(wǎng)絡(luò)社區(qū)的連接以及大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等問(wèn)題與相關(guān)疾病的聯(lián)系。大腦的認(rèn)知基礎(chǔ)是通過(guò)不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互交互構(gòu)成的，所以從網(wǎng)絡(luò)角度對(duì)各類(lèi)疾病進(jìn)行研究，可以幫助我們更好地認(rèn)識(shí)各類(lèi)大腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的本質(zhì)。

彌散張量成像（Diffusion Densor Imaging，DTI）是以水分子的彌散在不同的傳播介質(zhì)中呈現(xiàn)不同的方向和速率的原理為成像基礎(chǔ)的成像方法[3]。它可定性定量地分析神經(jīng)纖維的細(xì)微變化，直觀地顯示顱內(nèi)病變與白質(zhì)纖維之間的關(guān)系，在研究腦區(qū)間的連接以及白質(zhì)纖維束的病理狀態(tài)方面具有較大優(yōu)勢(shì)[4]。由于在腦組織內(nèi)，水分子沿白質(zhì)纖維走行方向的彌散速度快于垂直于白質(zhì)的方向?；诖嗽淼腄TI纖維追蹤技術(shù)，可以無(wú)創(chuàng)性地顯示出完整的大腦白質(zhì)纖維束。

本文從彌散張量成像的基本原理出發(fā)，結(jié)合腦區(qū)分割和纖維追蹤技術(shù)進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，并進(jìn)一步闡述了DTI腦連接組技術(shù)在多種腦疾病中的臨床應(yīng)用。

1 方法與技術(shù)

1.1 DTI影像

彌散是分子等微觀顆粒由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)的隨機(jī)微觀移動(dòng)。在均勻介質(zhì)中，分子可以自由彌散，這種彌散方式被稱(chēng)為各向同性。如圖1所示，在腦脊液及大腦灰質(zhì)中，由于組織結(jié)構(gòu)的阻礙較少，水分子的彌散近似各向同性，向量分布軌跡成球形。但在大腦白質(zhì)中，彌散各向異性，即垂直于神經(jīng)纖維束走行方向的彌散最弱，而平行于神經(jīng)纖維束的方向上的彌散是最強(qiáng)的，向量分布軌跡成橢球形。DTI就是基于此原理，通過(guò)測(cè)量生物組織結(jié)構(gòu)中水分子的擴(kuò)散速率，進(jìn)而有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束。目前常用的DTI成像技術(shù)是在自旋回波序列中180°脈沖兩側(cè)對(duì)稱(chēng)地各施加彌散敏感的梯度磁場(chǎng)。對(duì)于靜止的水分子，第一個(gè)梯度脈沖所致的質(zhì)子自旋散相會(huì)被第二個(gè)梯度脈沖重新匯聚，信號(hào)不降低。而當(dāng)水分子沿梯度場(chǎng)進(jìn)行彌散運(yùn)動(dòng)時(shí)，由于其自旋頻率發(fā)生改變，相位分散不再被聚焦，信號(hào)降低。用相同的成像參數(shù)兩次成像，分別使用和不用對(duì)彌散敏感的梯度脈沖，兩次相減就剩下做彌散運(yùn)動(dòng)的質(zhì)子在梯度脈沖方向上引起的信號(hào)下降的成分。

圖1 灰質(zhì)和白質(zhì)的彌散描述（上圖為灰質(zhì)，下圖為白質(zhì)，從左到右分別為彌散軌跡、彌散橢圓和彌散張量）

張量是一個(gè)橢球形數(shù)學(xué)結(jié)構(gòu)，有三維空間，各向異性有3×3個(gè)二級(jí)分量。彌散張量公式為：

2018年8月24日，中汽公益聯(lián)盟愛(ài)心代表團(tuán)隊(duì)一行14人，自費(fèi)前往“吉林省四平市梨樹(shù)縣林海鎮(zhèn)王局子村希望小學(xué)”參加希望小學(xué)落成剪彩儀式。這是中汽公益聯(lián)盟捐助的第四所中汽公益聯(lián)盟希望小學(xué)。

A為敏感梯度施加方向上的圖像強(qiáng)度，A0為未施加敏感梯度的圖像強(qiáng)度，b為彌散敏感系數(shù)，D為彌散張量。通過(guò)反解(1)式可以求出彌散張量D的9個(gè)分量（3個(gè)分量是相同的，對(duì)稱(chēng)性）。對(duì)張量矩陣對(duì)角化可以獲得3個(gè)特征值以及特征值對(duì)應(yīng)的特征向量。特征值反應(yīng)出橢球形的外形，大小與方向無(wú)關(guān)。主向量方向通常被作為張量所在體素的纖維走向。

這個(gè)張量是對(duì)稱(chēng)的（Dij=Dji，i, j=x, y, z）

此時(shí)：

bij為彌散敏感系數(shù)矩陣中的元素。

DTI的影像研究需要我們了解磁共振成像采集技術(shù)、產(chǎn)生的偽影以及如何對(duì)它們進(jìn)行處理。DTI數(shù)據(jù)采集中產(chǎn)生的偽影主要與梯度硬件系統(tǒng)、脈沖序列、采集策略和頭部運(yùn)動(dòng)有關(guān)。DTI信號(hào)具有低信噪比和低分辨率和對(duì)頭部運(yùn)動(dòng)敏感的特征。為了減少運(yùn)動(dòng)偽影的影響，需要減少掃描時(shí)間。常用的采集序列包括單次回波平面成像、快速自旋回波序列、線掃描擴(kuò)散張量成像等，當(dāng)然它們還存在各自的問(wèn)題。由于張量元素對(duì)稱(chēng)性的特點(diǎn)，只需要六個(gè)不共線方向上的組織彌散系數(shù)，就可以求出張量的元素值。但在實(shí)際應(yīng)用中，為了保證數(shù)據(jù)的可靠性，往往會(huì)選擇更多不共線的梯度方向，然后使用最小二乘法求解。研究顯示30個(gè)彌散梯度方向的編碼圖像在圖像質(zhì)量和采集時(shí)間上提供了一個(gè)較好的平衡[5]。采集過(guò)程中產(chǎn)生的偽影一般通過(guò)DTI圖像預(yù)處理消除。預(yù)處理過(guò)程隨所使用的處理流程不同而存在一定差異，但一般包括格式轉(zhuǎn)換、頭動(dòng)和渦流校正、非腦組織去除和張量估計(jì)等。

定量計(jì)算可以從張量矩陣D中導(dǎo)出表示腦白質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)的標(biāo)量信息。這些信息的定義和描述均是基于張量矩陣的特征值。主要包括：彌散張量軌跡、平均彌散率、相對(duì)各項(xiàng)異性、各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）、容積比等。根據(jù)主特征向量方向的不同，可將各個(gè)像素點(diǎn)賦予不同的顏色。彩色強(qiáng)度代表異向性的程度，顏色代表方向性。紅色代表左右方向，綠色代表前后方向，藍(lán)色代表上下方向的白質(zhì)纖維（圖2）。

圖2 DTI的顏色編碼圖

1.2 DTI腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

神經(jīng)元間的結(jié)構(gòu)性連接是腦功能連接的物質(zhì)基礎(chǔ)。通過(guò)高分辨率T1加權(quán)成像和DTI成像，我們可以構(gòu)建大腦的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，這種網(wǎng)絡(luò)是一種宏觀尺度的網(wǎng)絡(luò)。腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中最基本的兩個(gè)問(wèn)題是如何定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以及如何定義邊連接這些節(jié)點(diǎn)。大腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)往往根據(jù)腦功能區(qū)的劃分確定。邊一般為這些功能區(qū)間的相互關(guān)聯(lián)程度[6]。各個(gè)功能區(qū)間的連接強(qiáng)度往往通過(guò)計(jì)算皮層厚度(或體積)的相關(guān)矩陣[7]或采用DTI纖維追蹤算法提取連接各個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)纖維束[8]來(lái)確定。構(gòu)建完成后的腦網(wǎng)絡(luò)可以采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的基本原理，通過(guò)兩類(lèi)度量指標(biāo)（針對(duì)局部節(jié)點(diǎn)屬性和針對(duì)總體組織屬性的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)）分析，以期發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)基本屬性及節(jié)點(diǎn)間潛在的拓?fù)潢P(guān)系。

節(jié)點(diǎn)是網(wǎng)絡(luò)模型中非常重要的組成部分，目前網(wǎng)絡(luò)模型分析主要采用的是大尺度的腦網(wǎng)絡(luò)。在大腦連接組的研究中，目前主要的方法就是利用一些比較成熟的大腦解剖或者功能圖譜，如自動(dòng)解剖標(biāo)定（AAL）[9]、Harvard-Oxford 圖譜（HOA）[10]、LONI 概率腦圖譜（LPBA40）[11]等圖譜進(jìn)行感興趣區(qū)分割，將該感興趣區(qū)定義為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，它更多表現(xiàn)了節(jié)點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)性。然而，這種節(jié)點(diǎn)定義方法存在的問(wèn)題是盡管多種方法被用于腦區(qū)劃分，但還不存在金標(biāo)準(zhǔn)。不同腦區(qū)劃分所取得的網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果存在難以相互比較的問(wèn)題[12]，見(jiàn)圖3。另一種定義節(jié)點(diǎn)的方法是拋開(kāi)先驗(yàn)的結(jié)構(gòu)信息，在不同的空間尺度上進(jìn)行定義節(jié)點(diǎn)。它保持節(jié)點(diǎn)總體覆蓋全腦，并定義具有相同體素?cái)?shù)量的節(jié)點(diǎn)集合。該方法的關(guān)鍵問(wèn)題為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的數(shù)目。大量研究結(jié)果顯示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的數(shù)目會(huì)直接影響腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的描述，特別是和小世界相關(guān)的各種特性[13-14]。這種節(jié)點(diǎn)定義方法更多的體現(xiàn)了節(jié)點(diǎn)的獨(dú)立性。

圖3 二分圖用于比較不同模板劃分的高階空間關(guān)系（左邊為AAL模板，右邊為HOA模板）

與網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的定義一樣，網(wǎng)絡(luò)中邊的定義也會(huì)對(duì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響。在腦網(wǎng)絡(luò)分析中，對(duì)于邊的定義也有多種選擇，連接的定義有有向和無(wú)向、有權(quán)和無(wú)權(quán)等多種方法?；诓煌N類(lèi)的影像數(shù)據(jù)，其邊的定義方式也不同。從結(jié)構(gòu)的角度來(lái)看，通過(guò)DTI可以重建不同腦區(qū)之間的白質(zhì)纖維束，根據(jù)白質(zhì)纖維的連接數(shù)量、長(zhǎng)短、密度、強(qiáng)度以及局部特征（如FA等）可以定義連接的權(quán)重。纖維追蹤算法通過(guò)挖掘DTI數(shù)據(jù)集中的張量信息來(lái)完整準(zhǔn)確地追蹤出纖維的走向。目前纖維追蹤算法主要有確定性算法和概率性算法兩大類(lèi)。確定性算法主要通過(guò)局部張量信息進(jìn)行纖維追蹤來(lái)描繪白質(zhì)纖維的走行方向。最初的纖維追蹤是以種子點(diǎn)為起始點(diǎn)開(kāi)始跟蹤，根據(jù)該點(diǎn)的彌散信息確定纖維走向，沿該方向以一定步長(zhǎng)進(jìn)行延伸，以軌跡上另一點(diǎn)為種子點(diǎn)進(jìn)行追蹤，重復(fù)該步驟，直到滿(mǎn)足終止條件。目前常用的確定性算法有纖維聯(lián)絡(luò)連續(xù)追蹤算法[15]、張量彎曲算法[16]等。這些算法計(jì)算量小，主要不同點(diǎn)在于纖維延伸方向的確定。但由于使用的是不連續(xù)的張量域，經(jīng)過(guò)不斷積累，容易造成較大誤差，出現(xiàn)追蹤偏離纖維的真實(shí)走行方向。而且由于一個(gè)體素里面只有一條纖維，只能以一個(gè)彌散方向進(jìn)行延伸，不能處理纖維分叉的問(wèn)題。與確定性算法不同，概率纖維束跟蹤算法[17]是在信號(hào)模型的基礎(chǔ)上，將一個(gè)張量看作是各向異性與各向同性模型的合成形式，通過(guò)引入相關(guān)的概率算法完成張量求解。纖維束分叉計(jì)算的精確度取決于概率密度函數(shù)、體素是否相連等因素以及追蹤模型。概率性算法的優(yōu)點(diǎn)是其精度高于確定性算法，可以減少噪聲和部分容積效應(yīng)的影響，進(jìn)行纖維束分叉的計(jì)算。其缺點(diǎn)為計(jì)算量大，不可避免地產(chǎn)生偽連接，在交叉上還需要進(jìn)一步研究，而且數(shù)據(jù)獲取的方式對(duì)交叉纖維束的追蹤結(jié)果有一定影響。近幾年來(lái)，隨著數(shù)據(jù)采集新方法和圖像處理新理論的出現(xiàn)，基于高角分辨率彌散成像（High Angular Resolution Diffusion Imaging，HARDI）[18-19]數(shù)據(jù)的跟蹤算法成為該領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。HARDI 模型假設(shè)水分子彌散位移服從高斯分布，體素內(nèi)水分子位移過(guò)程被描述為混合高斯模型，即不同成分的水分子彌散過(guò)程可由各自的張量表示，通過(guò)計(jì)算得到各成分彌散張量的本征方向和本征值。HARDI技術(shù)利用更多的成像時(shí)間來(lái)獲取更精細(xì)的空間角度信息，它的突出特點(diǎn)是多梯度（至少40個(gè)以上的梯度）、大b值（實(shí)驗(yàn)室常用3000 s/mm3），成像時(shí)常采用多張量模型和Q-ball imaging技術(shù)。HARDI技術(shù)可選多個(gè)方向，并采用現(xiàn)有的各種算法進(jìn)行追蹤，能夠?qū)χT如交叉、分叉、扇型等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的纖維束較準(zhǔn)確成像。

圖論分析為大腦網(wǎng)絡(luò)分析提供了一個(gè)強(qiáng)大的工具。通過(guò)圖論，復(fù)雜的大腦系統(tǒng)可以被抽象成節(jié)點(diǎn)以及節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系。小世界模型是理解大腦結(jié)構(gòu)組織機(jī)制的第一步，越來(lái)越多的定量網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鲋笜?biāo)被引入到腦網(wǎng)絡(luò)的研究之中。腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲笜?biāo)主要包括整體和局部屬性。整體屬性主要有：最短路徑長(zhǎng)度、全局效率、聚類(lèi)系數(shù)、模塊性、網(wǎng)絡(luò)彈性、大腦核心節(jié)點(diǎn)等；而局部節(jié)點(diǎn)的屬性主要有節(jié)點(diǎn)中心度、度、介數(shù)中心度等。

2 DTI連接組在神經(jīng)和精神疾病中的臨床研究

2.1 輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶、注意力、語(yǔ)言能力和一些高級(jí)認(rèn)知功能下降及不斷惡化。特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和τ蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。在老齡化日趨顯著的今天，AD已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。在AD發(fā)病前，常會(huì)出現(xiàn)以記憶力喪失為特征的輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）。MCI被認(rèn)為是正常衰老和AD間的中間階段。Lo等[20]認(rèn)為，AD患者的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)具有小世界特征。相對(duì)于健康人，AD患者腦網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長(zhǎng)度增加，全局效率下降。同時(shí)，在AD患者的額葉區(qū)，網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)效率下降。AD患者腦區(qū)間特征路徑長(zhǎng)度的增加被認(rèn)為是由于較遠(yuǎn)腦區(qū)間通訊效率降低造成的。而這種網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的大規(guī)模改變會(huì)損害人腦的高級(jí)認(rèn)知功能。Shu等[21]通過(guò)對(duì)MCI患者的大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣骱驼J(rèn)知功能間存在顯著相關(guān)。這表明認(rèn)知功能的下降可能與特征路徑長(zhǎng)度的增加和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。Bai等[22]的研究表明，MCI患者的腦網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度降低、全局效率下降、最短路徑增加等一些特征。Prescott等[23]一項(xiàng)針對(duì)DTI腦網(wǎng)絡(luò)的研究表明，AD患者腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變和大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的增加高度相關(guān)，并且這種相關(guān)早在AD的臨床前階段就出現(xiàn)了。總之，DTI腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)可以作為傳統(tǒng)臨床診斷的一種重要補(bǔ)充，提高對(duì)早期AD的診斷率。

2.2 精神分裂癥

精神分裂癥（Schizophrenia，SCHZ）是一種常見(jiàn)的重性精神病，它的病因較為復(fù)雜，多起病于青壯年，終身患病率大概為3.8‰～8.4‰。患者一般意識(shí)清楚，智能基本正常，臨床上往往表現(xiàn)為感知、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動(dòng)與周?chē)h(huán)境和內(nèi)心體驗(yàn)不協(xié)調(diào)。基于SCHZ的大腦失連接假說(shuō)被提出已有一個(gè)世紀(jì)了[24]，神經(jīng)影像學(xué)的不斷發(fā)展，為證明這一假說(shuō)提供了可能性。大腦的主要腦區(qū)都被卷入SCHZ的病理學(xué)中[25]，應(yīng)用腦連接組方法對(duì)其進(jìn)行研究可進(jìn)一步揭示疾病的發(fā)病機(jī)理。van den Heuvel等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，SCHZ會(huì)影響額葉和顳葉腦區(qū)間的網(wǎng)絡(luò)連通性。此外，病人額葉中心腦區(qū)的中央樞紐功能顯著降低。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)SCHZ會(huì)改變病人腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)屬性，表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)的全局效率下降。在額葉聯(lián)合皮層區(qū)、大腦的邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)區(qū)域以及皮層下結(jié)構(gòu)腦區(qū)的中心腦區(qū)都出現(xiàn)局部網(wǎng)絡(luò)效率下降。這些結(jié)果都可以支持失連接假說(shuō)，表明疾病對(duì)大腦信息處理能力的損傷。

2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）[27]是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MS逐漸造成大腦和脊髓的斑塊性的脫髓鞘，影響神經(jīng)軸突的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致多部位的僵硬或功能喪失。MRI影像對(duì)于MS疾病管理非常有效[28]。Shu等[29]的研究顯示MS患者的腦網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度、全局和局部網(wǎng)絡(luò)效率的下降。網(wǎng)絡(luò)效率的下降和白質(zhì)損傷的程度以及病程顯著相關(guān)。腦網(wǎng)絡(luò)的損傷在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、視覺(jué)區(qū)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)和語(yǔ)言區(qū)域更為明顯。Li等[30]的研究發(fā)現(xiàn)MS患者和健康人在信息傳輸效率上的變化規(guī)律。其中左丘腦、殼核、胼胝體和扣帶的信息傳輸效率的上升可能是大腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)疾病的一種補(bǔ)償作用。

2.4 其它疾病

DTI腦連接組分析還被運(yùn)用到多種其它疾病的研究之中。癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。腦電圖一般在癲癇的診斷中起著重要的作用。圖論分析結(jié)果顯示癲癇病人的功能與結(jié)構(gòu)的連接網(wǎng)絡(luò)失去了最佳拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[31]。肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。它有選擇性地影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致包括球部、四肢、軀干、胸部、腹部的肌肉逐漸無(wú)力和萎縮。研究發(fā)現(xiàn)ALS患者的聚類(lèi)系數(shù)和全局效率呈現(xiàn)減小的趨勢(shì)，疾病主要針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的連接[32]。抑郁狂躁型憂(yōu)郁癥患者腦部運(yùn)作方式和精神分裂類(lèi)似，以分散無(wú)連續(xù)性的思維為主要癥狀之一。研究顯示抑郁狂躁型憂(yōu)郁癥患者具有較長(zhǎng)的特征路徑長(zhǎng)度、較低的聚類(lèi)系數(shù)和全局效率[33]。對(duì)外傷性腦損傷的研究發(fā)現(xiàn)，病人的節(jié)點(diǎn)中心度、特征路徑長(zhǎng)度上升，而網(wǎng)絡(luò)局部效率下降[34]。

3 結(jié)論

DTI成像和圖論分析方法的最新進(jìn)展，使得我們可以從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)這個(gè)新的角度分析和理解大腦。本文討論了DTI連接組的發(fā)展現(xiàn)狀和存在的一些問(wèn)題，DTI連接組可以幫助我們從一個(gè)新的視角理解多種神經(jīng)疾病的病理和生理機(jī)制。人腦是一個(gè)高效復(fù)雜的“小世界”網(wǎng)絡(luò)，不同的狀態(tài)或疾病都會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)屬性異常。通過(guò)對(duì)多種疾病的比較，我們發(fā)現(xiàn)它們都有著相似的全局網(wǎng)絡(luò)特性，如網(wǎng)絡(luò)全局效率的下降和特征路徑長(zhǎng)度的加長(zhǎng)。而這往往也代表著認(rèn)知能力的下降。各類(lèi)神經(jīng)疾病與腦網(wǎng)絡(luò)的異常拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化間，存在著廣泛的聯(lián)系。腦網(wǎng)絡(luò)作為一種重要的分析手段，為神經(jīng)疾病的診斷提供了新的視腳。當(dāng)然，DTI腦連接組是一個(gè)仍然在發(fā)展的科學(xué)領(lǐng)域，分析方法和分析結(jié)果還存在一些不夠成熟的地方。包括節(jié)點(diǎn)及邊的合理定義、腦網(wǎng)絡(luò)的可解釋性以及腦網(wǎng)絡(luò)的比較等。目前，腦功能和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)系的研究結(jié)果表明，存在結(jié)構(gòu)連接的腦區(qū)間存在功能連接的概率也比較高，但是反過(guò)來(lái)，存在功能連接的腦區(qū)間同時(shí)存在結(jié)構(gòu)連接的概率則不那么高。那么結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)是如何塑造功能網(wǎng)絡(luò)的？未來(lái)，我們認(rèn)為DTI大腦連接組可以用來(lái)進(jìn)一步分析疾病對(duì)腦局部網(wǎng)絡(luò)、功能區(qū)域的影響，并作為一種重要的影像標(biāo)志物用來(lái)監(jiān)控疾病的嚴(yán)重程度、治療效果以及早期預(yù)測(cè)。

[1] Hagmann P．From Diffusion MRI to Brain Connectomics[D]．Lausanne:Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL),2005．

[2] Sporns O,Tononi G,K?tter R．The human connectome:a structural description of the human brain[J]．PLoS Comput Biol,2005,1(4): e42．

[3] Le Bihan D,Mangin JF,Poupon C,et al．Diffusion Tensor Imaging:Concepts and Applications[J]．J Magn Reson Imaging, 2001,13(4):534-546．

[4] 陳美玲,許秀峰,程宇琪等彌散張量成像在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[J]．國(guó)際精神病學(xué)雜志,2009,(3):171-174．

[5] Jones DK．The effect of gradient sampling schemes on measures derived from diffusion tensor MRI:a Monte Carlo study[J]．Magn Reson Med,2004,51(4):807-815．

[6] Bullmore E,Sporns O．Complex brain networks:graph theoretical analysis of structural and functional systems[J]．Nat Rev Neurosci, 2009,10(3):186-198．

[7] He Y,Chen ZJ,Evans AC．Small-world anatomical networks in the human brain revealed by cortical thickness from MRI[J]．Cereb Cortex,2007,17(10):2407-2419．

[8] Jones DK．Studying connections in the living human brain with diffusion MRI[J]．Cortex,2008,44(8):936-952．

[9] Tzourio-Mazoyer N,Landeau B,Papathanassiou D,et al．Automated Anatomical Labeling of activations in SPM using a Macroscopic Anatomical Parcellation of the MNI MRI single-subject brain[J]．NeuroImage,2002,15(1):273-289．

[10] Desikan RS,Ségonne F,Fischl B,et al．An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest[J]．Neuroimage,2006,31(3): 968-980．

[11] Shattuck DW,Mirza M,Adisetiyo V,et al．Construction of a 3D probabilistic atlas of human cortical structures[J]．Neuroimage, 2008,39(3):1064-1080．

[12] Bohland JW,Bokil H,Allen C B,et al．The Brain Atlas Concordance Problem:Quantitative Comparison of Anatomical Parcellations[J]．PLoS One,2009,4(9):e7200．

[13] Romero-Garcia R,Atienza M,Clemmensen LH,et al．Effects of network resolution on topological properties of human neocortex[J]．Neuroimage,2012,59(4):3522-3532．

[14] Zalesky A,Fornito A,Harding IH,et al．Whole-brain anatomical networks:does the choice of nodes matter?[J]．Neuroimage, 2010,50(3):970-983．

[15] Mori S,Crain BJ,Chacko VP,et al．Three-dimensional tracking of axonal projections in the brain by magnetic resonance imaging[J]．Ann Neurol,1999,45(2):265-269．

[16] Chou MC,Wu ML,Chen CY,et al．Tensor deflection (TEND) tractography with adaptive subvoxel stepping[J]．J Magn Reson Imaging,2006,24(2):451-458．

[17] Yamada K,Sakai K,Akazawa K,et al．MR tractography:a review of its clinical applications[J]．Magn Reson Med Sci,2009,165-174．

[18] Xie S,Zuo N,Shang L,et al．How Does B-Value Affect HARDI Reconstruction Using Clinical Diffusion MRI Data?[J]．PLoS One,2015,10(3):e0120773．

[19] Dudink J,Pieterman K,Leemans A,et al．Recent advancements in diffusion MRI for investigating cortical development after preterm birth-potential and pitfalls[J]．Front Hum Neurosci,2015,8:1066．

[20] Lo CY,Wang PN,Chou KH,et al．Diffusion tensor tractography reveals abnormal topological organization in structural cortical networks in Alzheimer's disease[J]．J Neurosci,2010,30(50): 16876-16885．

[21] Shu N,Liang Y,Li H,et al．Disrupted topological organization in white matter structural networks in amnestic mild cognitive impairment:relationship to subtype[J]．Radiology,2012,265(2): 518-527．

[22] Bai F,Shu N,Yuan Y,et al．Topologically convergent and divergent structural connectivity patterns between patients with remitted geriatric depression and amnestic mild cognitive impairment[J]．J Neurosci,2012,32(12):4307-4318．

[23] Prescott JW,Guidon A,Doraiswamy PM,et al．The Alzheimer structural connectome:changes in cortical network topology with increased amyloid plaque burden[J]．Radiology,2014,273 (1):175-184．

[24] Friston KJ．The disconnection hypothesis[J]．Schizophr Res, 1998,30(2):115-125．

[25] Shenton ME,Dickey CC,Frumin M,et al．A review of MRI findings in schizophrenia[J]．Schizophr Res,2001,49(1):1-52．

[26] van den Heuvel MP,Mandl RC,Stam CJ,et al．Aberrant frontal and temporal complex network structure in schizophrenia:a graph theoretical analysis[J]．J Neurosci,2010,30(47):15915-15926．

[27] Wang Q,Su TP,Zhou Y,et al．Anatomical insights into disrupted small-world networks in schizophrenia[J]．Neuroimage, 2012,59(2):1085-1093．

[28] Compston A,Coles A．Multiple sclerosis[J]．Lancet,2008,372 (9648):1502-1517．

[29] Shu N,Liu Y,Li K,et al．Diffusion tensor tractography reveals disrupted topological efficiency in white matter structural networks in multiple sclerosis[J]．Cereb Cortex,2011,21(11): 2565-2577．

[30] Li Y,Jewells V,Kim M,et al．Diffusion tensor imaging based network analysis detects alterations of neuroconnectivity in patients with clinically early relapsing-remitting multiple sclerosis[J]．Hum Brain Mapp,2013,34(12):3376-3391．

[31] Zhang Z,Liao W,Chen H,et al．Altered functional-structural coupling of large-scale brain networks in idiopathic generalized epilepsy[J]．Brain,2011,134(Pt 10):2912-2928．

[32] Verstraete E,Veldink JH,Mandl RC,et al．Impaired structural motor connectome in amyotrophic lateral sclerosis[J]．PLoS One,2011,6(9):e24239．

[33] Leow A,Ajilore O,Zhan L,et al．Impaired inter-hemispheric integration in bipolar disorder revealed with brain network analyses[J]．Biol Psychiatry,2013,73(2):183-193．

[34] Caeyenberghs K,Leemans A,De Decker C,et al．Brain connectivity and postural control in young traumatic brain injury patients:a diffusion MRI based network analysis[J]．Neuroimage,2012,1(1): 106-115．

Recent Advances in DTI Connectomes of Brain Diseases

LIN Lan, FU Zhen-rong, ZHANG Bai-wen, Bin Guang-yu, GAO Hong-jian, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

Analyzing the DTI (Diffusion Tensor Imaging) connectomes in vivo has become feasible through the integration of DTI imaging techniques, image processing, and network theory, which brings DTI brain imaging closer to the topology of brain network and helps us to learn more about the relationship among the brain structure, human behavior and cognition. In this review, the basic elements for the brain network are fi rstly discussed: DTI data acquisition and processing, the de fi nition of network nodes and edges, as well as the network analysis method. Then, application of DTI connectomes in several clinical brain diseases (Alzheimer’s disease, schizophrenia, multiple sclerosis, etc) are explored.

MRI; connectomes; diffusion tensor imaging; graph theory

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.06.001

1674-1633(2015)06-0001-06

2015-03-05

北京市自然科學(xué)基金（7143171）資助。

林嵐，副教授 。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn