吳 磊，郭 娟，杜恩輔，崔 寧

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 十堰442000；2.武漢亞洲心臟病醫(yī)院超聲科，湖北 武漢430000)

超聲造影診斷卵巢腫瘤價(jià)值的Meta分析

吳 磊1，郭 娟2，杜恩輔1，崔 寧1

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 十堰442000；2.武漢亞洲心臟病醫(yī)院超聲科，湖北 武漢430000)

目的采用Meta分析評價(jià)超聲造影診斷卵巢腫瘤的價(jià)值。方法檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫以及Cochrance Library、PubMed、OVID、Embase等數(shù)據(jù)庫，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，搜索超聲造影診斷卵巢腫物的診斷性試驗(yàn)。對入選文獻(xiàn)使用QUADAS方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)并采用Meta-Disc1.4軟件進(jìn)行Meta分析計(jì)算。結(jié)果最終入選11篇文獻(xiàn)，共748例病例，其合并敏感性(Sen)和特異性(Spe)分別為0.90、0.93，SROC曲線下面積（AUC）為96.41%。結(jié)論超聲造影對卵巢良惡性腫瘤具有較好的診斷和鑒別診斷價(jià)值。

超聲造影；卵巢腫瘤；Meta分析

卵巢惡性腫瘤居女性惡性腫瘤的第三位，是女性盆腔最常見的惡性病變，且多達(dá)2/3的患者在就診時(shí)已經(jīng)為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，所以早期診治至關(guān)重要。超聲作為一種簡便、廉價(jià)的檢查手段早已成為女性盆腔腫瘤的首選篩查技術(shù)。但卵巢腫瘤種類繁多，且多為囊性或囊實(shí)性腫塊，普通超聲對腫瘤血管特別是小血管和低速血流顯示不佳，對腫塊良惡性的鑒別較為困難。超聲造影能夠動(dòng)態(tài)的顯示腫塊的血流灌注情況，在臨床上已經(jīng)越來越廣泛的應(yīng)用于婦女盆腔病變的診斷[1]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)手段對超聲造影診斷卵巢腫瘤的價(jià)值進(jìn)行Meta分析，為臨床評價(jià)提供更可信的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文檢索使用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，英文檢索采用Cochrance Library、PubMed、OVID、Embase等數(shù)據(jù)庫，并使用邁特思創(chuàng)數(shù)據(jù)庫獲得全文；中文檢索關(guān)鍵字為“超聲造影、卵巢、附件”，英文檢索關(guān)鍵字為“contrast-enhanced、ultrasound、sonography、adnexal masses、ovarian tumor”；檢索時(shí)間截止到2015年1月份。檢索中采用自動(dòng)檢索和手動(dòng)檢索相結(jié)合的辦法，先以主題詞和自由詞預(yù)檢索，不同的數(shù)據(jù)庫靈活采用適合的檢索方式，并對采納文獻(xiàn)中的參考資料進(jìn)行再檢索以保證結(jié)果的完整性。所有檢索程序均由兩名多年進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的資深醫(yī)師獨(dú)立實(shí)施并綜合檢索結(jié)果。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有病例均必須有診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，此“金標(biāo)準(zhǔn)”可以為病檢結(jié)果也可為長期隨訪觀察結(jié)果；(2)檢查方式必須為使用超聲造影診斷卵巢腫瘤的文獻(xiàn)，不限使用的機(jī)器和超聲顯像模式，經(jīng)腹部超聲和經(jīng)陰道超聲均可采納；(3)超聲造影檢查與病理活檢之間間隔時(shí)間不能過長(須1.5個(gè)月以內(nèi))；(4)病例總數(shù)不應(yīng)過少(須大于40例)；(5)能夠從文獻(xiàn)中提取出診斷性試驗(yàn)所必須的四格表數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)應(yīng)選擇高質(zhì)量的文獻(xiàn)資料，中文文獻(xiàn)盡量不從非核心或統(tǒng)計(jì)源期刊中檢索；(2)排除會(huì)議資料、經(jīng)驗(yàn)交流及碩士畢業(yè)論文；(3)排除綜述等二次文獻(xiàn)；(4)本研究只采納人體檢查結(jié)果，排除動(dòng)物或模型試驗(yàn)。

1.3 質(zhì)量評價(jià) 由兩位獨(dú)立檢索人參照QUADAS[2-3]方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)條目對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐條質(zhì)量評價(jià)并綜合結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 從所采納的文獻(xiàn)中提取出診斷性試驗(yàn)的真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、假陰性值(FN)、真陰性值(TN)以及病例總數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用Meta-Disc1.4軟件，通過描繪受試者工作特征曲線(SROC)并計(jì)算曲線下面積(AUC)判斷診斷效能；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入選文獻(xiàn)的基礎(chǔ)信息 預(yù)檢索共得到231篇中英文論文，經(jīng)閱讀各論文摘要、參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并排除重復(fù)文獻(xiàn)后篩選出27篇論文。然后通讀全文，提取所必須的四格表資料并與原論文檢驗(yàn)、排除數(shù)據(jù)錯(cuò)誤論文后剩余16篇。因部分文獻(xiàn)年代較早，排除了5篇2008年以前的英文文獻(xiàn)，只采用近5年的論文資料。結(jié)果入選文獻(xiàn)11篇[4-14]，其中歸屬地為中國的文獻(xiàn)共10篇，另有1篇?dú)w屬地為法國，包括中文雜志論文7篇、SCI論文4篇，共計(jì)748例病例，其基礎(chǔ)信息參見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采納文獻(xiàn)的QUADAS質(zhì)量評價(jià)結(jié)果參考表2。

表1 入選文獻(xiàn)的基礎(chǔ)信息

表2 采納文獻(xiàn)的QUADAS質(zhì)量評價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 閾值效應(yīng)分析 將數(shù)據(jù)輸入Meta-Disc1.4軟件后繪制ROC平面圖曲線(見圖1)，圖中未見呈“肩臂狀”分布，且靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)的P值為0.067，說明無閾值效應(yīng)所導(dǎo)致的異質(zhì)性，可繼續(xù)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并得到合并敏感度和特異度，并評價(jià)資料非閾值效應(yīng)所導(dǎo)致的異質(zhì)性。

圖1 采納文獻(xiàn)的ROC曲線

2.3.2 非閾值效應(yīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)和合并結(jié)果 使用Meta-Disc1.4軟件計(jì)算超聲造影診斷卵巢腫瘤的合并敏感度和特異度，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2值分別為0.474和0.528，異質(zhì)性稍高，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型(Dersimonian-Laird法)進(jìn)行合并計(jì)算。結(jié)果如圖2所示，合并Sen和Spe分別為0.90[95%CI(0.86，0.93)]、0.93[95%CI(0.90，0.95)]。

2.3.3 SROC曲線和敏感性分析 受試者工作特征曲線如圖3所示：各個(gè)點(diǎn)的大小代表了不同文獻(xiàn)的權(quán)重；中間的曲線為SROC曲線，曲線下方所包含的面積越大，則代表診斷效能越高，上下兩端的曲線為其95%CI的范圍。結(jié)果曲線下面積(AUC)為96.41%，Q值為0.9106。依次將所納入研究分別排除某一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并重新合并Sen和Spe以及AUC后發(fā)現(xiàn)其最終值無明顯變化，表明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

圖2 采取隨機(jī)效應(yīng)模型得到的采納文獻(xiàn)的合并敏感度和特異度

圖3 超聲造影診斷卵巢腫瘤的SROC曲線圖

3 討論

超聲造影劑是一種血池顯像劑，與CT和MRI所用對比劑不同，它能夠隨血流分布于全身血液系統(tǒng)而不進(jìn)入血管周圍組織間隙，不會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)時(shí)相增強(qiáng)的問題。超聲造影能夠很好的顯示腫瘤新生毛細(xì)血管的分布和密度，超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測不僅可以顯示腫瘤血管的灌注強(qiáng)化方式，也可以繪制腫瘤強(qiáng)化的時(shí)間-強(qiáng)度曲線，得到達(dá)峰時(shí)間(TTP)、達(dá)峰強(qiáng)度(Imax)、平均渡越時(shí)間(mTT)等參數(shù)，這些均能夠?qū)α紣盒阅[瘤的鑒別提供高價(jià)值的信息[4-6，14]。本研究納入超聲造影診斷卵巢腫瘤的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，試圖達(dá)到提高樣本量同時(shí)降低隨機(jī)誤差[15-16]的效果。

所有采納資料均使用QUADAS評價(jià)表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。全部條款共14項(xiàng)，從多個(gè)角度對采納研究的可能偏移進(jìn)行評價(jià)。從表中可看出：所有采納研究的疾病譜組成豐富(項(xiàng)目1)、選擇標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)明確(項(xiàng)目2)；金標(biāo)準(zhǔn)的選擇、獨(dú)立性、實(shí)施范圍、實(shí)施重復(fù)性以及檢查與金標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間均符合要求(項(xiàng)目3、4、5、7、9)。但由于病檢結(jié)果和隨訪觀察在臨床上都可以作為金標(biāo)準(zhǔn)，所以項(xiàng)目6部分采納研究評價(jià)為“否”，可能產(chǎn)生多重參照偏移。所有研究均詳細(xì)闡述了超聲造影的操作步驟(項(xiàng)目8)且該檢查均在金標(biāo)準(zhǔn)判斷前前完成(項(xiàng)目10)。大部分文獻(xiàn)均未提及金標(biāo)準(zhǔn)的判斷者是否知曉超聲造影檢查結(jié)果(項(xiàng)目11)，所以為“否”，可能產(chǎn)生金標(biāo)準(zhǔn)解讀偏移。臨床解讀偏移(項(xiàng)目12)均未提及，所以均評價(jià)為“不清楚”。全部研究都完整的介紹了所有試驗(yàn)結(jié)果，項(xiàng)目13均為“是”。絕大部分研究沒有提及退出病例(項(xiàng)目14)，都評價(jià)為“不清楚”。

經(jīng)軟件合并異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，所得I2值分別為0.474和0.528，說明本研究具有一定的異質(zhì)性，其來源可能存在以下幾點(diǎn)：(1)各項(xiàng)研究所采用的超聲儀器不同，且所用的顯像模式也不同，有使用普通CEUS，也有使用3D-CEUS或Power-CEUS，這些均會(huì)對診斷造成影響；(2)納入文獻(xiàn)采用了多種診斷指標(biāo)，包括增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)分布、TTP和Imax、平均渡越mTT時(shí)間等，不同文獻(xiàn)對于各種診斷指標(biāo)的運(yùn)用并不同，這是導(dǎo)致異質(zhì)性的一個(gè)重要原因；(3)引起異質(zhì)性的最大原因是由于超聲診斷具有很大的主觀性，醫(yī)師的手法、影像經(jīng)驗(yàn)以及對各種征象的判斷等因素都會(huì)影響最后的結(jié)論。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，超聲造影診斷卵巢腫瘤的合并靈敏度和特異性較高，且SROC曲線下面積(AUC)為96.41%，說明其具有很好的診斷準(zhǔn)確性。雖然沒有檢索到普通超聲診斷卵巢腫瘤的Meta分析類文獻(xiàn)，但Gu等[17]的循證醫(yī)學(xué)研究表明PET-CT、CT和MRI診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌的AUC值分別只有0.9555、0.8845和0.7955，這說明超聲造影的診斷效能明顯高于CT和MRI。超聲顯像沒有輻射，檢查方便、快捷，造影劑用量少，基本無過敏反應(yīng)，具有較高的推廣價(jià)值。

本研究依然存在一定的局限性：首先，檢索中可能會(huì)遺漏有價(jià)值的文獻(xiàn)，一些非中英文的文獻(xiàn)或發(fā)表在非統(tǒng)計(jì)源期刊的文獻(xiàn)、會(huì)議交流文獻(xiàn)也可能有準(zhǔn)確性較高的研究，造成發(fā)表偏移；其次，納入的各研究均包括了各種易診斷和易混淆的病例，但各類病種的比例和構(gòu)成不同，也會(huì)造成構(gòu)成比偏移。

綜上所述，超聲造影在卵巢腫瘤方面具有良好的診斷效能和鑒別診斷價(jià)值，其在臨床應(yīng)用上具有廣泛的前景；隨著人民生活水平的提高和技術(shù)的進(jìn)步，超聲造影的使用會(huì)越來越多，將會(huì)有更多大樣本和高質(zhì)量的文獻(xiàn)來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

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Value of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of ovarian tumors:a meta analysis.

WU Lei1,GUO Juan2,DU En-fu1, CUI Ning1.1.Department of Radiology,the Affiliated Taihe Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan442000, Hubei,CHINA;2.Department of Ultrasound,Wuhan Asia Heart Hospital,Wuhan430000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo systematically review the diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in ovarian tumors.MethodsAccording to the inclusion and exclusion criteria,we searched CNKI,WanFang Data,VIP and the Cochrane Library,PubMed,OVID,Embase for the study of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of ovarian tumors.We evaluated the quality of the included studies via QUADAS standard and calculated the data of studies by Meta-Disc1.4 software.ResultsA total of11 studies were adopted and748 patients were included.The pooled sensitivity and specificity were0.90 and0.93,respectively.The area under the receiver operating characteristic(ROC) curve was96.41%.ConclusionContrast-enhanced ultrasound can diagnose the ovarian tumors exactly and has a good clinical value in the research of adnexal masses.

Contrast-enhanced ultrasound;Ovarian tumor;Meta analysis

R737.31

A

1003—6350（2015）22—3387—04

2015-05-22)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1228

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)“苗圃基金”項(xiàng)目資助(編號：EBM2014025)

郭 娟。E-mail：182199699@qq.com。