來(lái) 欣，王 晞，黨 松，段慧楠，王 鑫，胡 娟，劉自強(qiáng)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

·論 著·

胺碘酮聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)兔心功能的實(shí)驗(yàn)研究

來(lái) 欣，王 晞，黨 松，段慧楠，王 鑫，胡 娟，劉自強(qiáng)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

目的 觀察胺碘酮+阿托伐他汀對(duì)日本大耳兔心肌梗死(心梗)模型的心功能的影響，以探討其治療心梗后抗心律失常的機(jī)制。方法將24只日本大耳兔隨機(jī)分為假手術(shù)對(duì)照組、心肌梗死對(duì)照組(心梗對(duì)照組)、心肌梗死胺碘酮+阿托伐他汀組(心梗藥物干預(yù)組)，以前降支動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)建立心梗模型，心梗藥物干預(yù)組于結(jié)扎術(shù)后第1天開(kāi)始分別以50 mg·kg-1·d-1(胺碘酮)+3 mg·kg-1·d-1(阿托伐他汀)灌胃8周。8周后，行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)。結(jié)果與假手術(shù)對(duì)照組比較，心梗對(duì)照組左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)均增大，左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；與心梗對(duì)照組比較，心梗藥物干預(yù)組的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均減少，LVFS、LVEF均增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論胺碘酮聯(lián)合阿托伐他汀可以有效改善心肌梗死后心臟的功能，通過(guò)改善心功能發(fā)揮抗心梗后心律失常的作用。

胺碘酮；阿托伐他??；心肌梗死；心功能；兔

心肌梗死是危害人類(lèi)健康的殺手，發(fā)病迅速、猝死率高。隨著我國(guó)人口老齡化，心腦血管疾病的發(fā)生率呈逐年增多趨勢(shì)，且心梗后心律失常的發(fā)生概率較正常情況下大大增大，心功能亦明顯受到抑制。胺碘酮(Amiodarone)是碘化的苯并呋喃衍生物，具有高度親脂性，是目前最有效且最安全的廣譜抗心律失常藥，其對(duì)多種心律失常均有較好療效，并能改善患者的心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，降低心律失常病死率，在臨床上廣泛被應(yīng)用。阿托伐他汀(Atorvastatin)屬于他汀類(lèi)藥物，他汀藥物除降脂作用外還有許多降脂外的保護(hù)作用[1]，可改善血管內(nèi)皮功能，從而改善心功能。本文就胺碘酮聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)兔心肌梗死模型的心功能的改善情況進(jìn)行研究。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康日本大耳白兔24只(動(dòng)物質(zhì)量合格證：4200499472；使用合格證：00027996)，體質(zhì)量2.5～3.5 kg，雌雄不限，由湖北省生物研究所提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)于武漢大學(xué)人民醫(yī)院動(dòng)物房，單籠喂養(yǎng)，喂養(yǎng)環(huán)境、飼料、溫度、濕度等均符合實(shí)驗(yàn)條件要求。

1.1.2 使用試劑 10%戊巴比妥鈉(動(dòng)物麻醉藥)；胺碘酮；阿托伐他??；青霉素(華北制藥股份有限公司)；聚維酮碘(武漢市活力消毒用品有限公司)；75%醫(yī)用酒精(武漢興達(dá)商貿(mào)有限公司)；生理鹽水等。

1.1.3 主要器械 Philips IE33型超聲儀；BiopacMP150生理記錄儀；家兔心梗手術(shù)器械一套。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組 將家兔隨機(jī)分為三組，每組8只，共24只。分為假手術(shù)對(duì)照組、心肌梗死對(duì)照組(心梗對(duì)照組)、心梗胺碘酮+阿托伐他汀組(心梗藥物干預(yù)組)。心梗藥物干預(yù)組于術(shù)后第1天開(kāi)始分別以50 mg·kg-1·d-1(胺碘酮)+3 mg·kg-1·d-1(阿托伐他汀)灌胃。假手對(duì)照組和心梗對(duì)照組給予相應(yīng)劑量的生理鹽水。各組均每天一次，連續(xù)喂藥8周。

1.3 心肌梗死模型制備 采用結(jié)扎前降支動(dòng)脈的方法造心肌梗死模型，術(shù)前5～7 h禁食水；術(shù)前30 min肌肉注射青霉素(按10萬(wàn)U/kg)，預(yù)防感染。予戊巴比妥鈉(40 mg/kg)經(jīng)兔耳緣靜脈注射麻醉。大耳兔麻醉成功后(當(dāng)角膜反射消失和肌張力消失說(shuō)明麻醉成功)，不用氣管插管和呼吸機(jī)，保持兔自然呼吸狀態(tài)，將其仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)，盡量使其頭部后仰并將其舌頭輕微拽至口腔外。連接6導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)記錄Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVR、aVF心電圖。消毒，鋪無(wú)菌洞巾。開(kāi)胸、充分暴露前室間溝及前室間支，即刻用5-0縫線結(jié)扎前降支動(dòng)脈(在左心耳至心尖的1/2處)。結(jié)扎以下心肌顏色變暗，搏動(dòng)幅度減弱，心電圖示肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段抬高大于2 mm(以心電圖Ⅰ、Ⅱ、avL導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2 mV作為手術(shù)成功標(biāo)志)，表明完全結(jié)扎且證明模型成功，逐層關(guān)胸。假手術(shù)對(duì)照組僅穿線不結(jié)扎。根據(jù)分組繼續(xù)喂養(yǎng)8周后行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)。

1.4 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 于8周后分別采用Philips IE33型超聲儀，行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，以檢測(cè)心功能。記錄以下指標(biāo)：左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSSl6.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與假手術(shù)對(duì)照組比較，心梗對(duì)照組的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均增大，LVFS、LVEF均減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；與心梗對(duì)照組比較，心梗藥物干預(yù)組LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均減少，LVFS、LVEF均增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組白兔的左心室LVESD、LVEDD、LVEDV、LVFS、LVESV和LVEF比較(±s)

表1 三組白兔的左心室LVESD、LVEDD、LVEDV、LVFS、LVESV和LVEF比較(±s)

注：與假手術(shù)對(duì)照組比較，p<0.05:與心梗對(duì)照組比較，p<0.05。

組別假手術(shù)對(duì)照組心梗對(duì)照組心梗藥物干預(yù)組F值P值LVESD(cm)0.70±0.04 1.39±0.06a1.16±0.06b260.16 0.000 LVEDD(cm)1.15±0.04 1.76±0.04a1.60±0.07b241.60 0.000 LVEDV(ml)3.17±0.12 7.63±0.16a6.12±0.71b169.93 0.000 LVFS(%)40.47±1.19 22.78±1.85a29.55±1.46b205.79 0.000 LVESV(ml)0.72±0.06 4.17±0.20a2.77±0.30b415.75 0.000 LVEF(%)80.47±3.03 48.40±3.00a53.18±2.85b204.50 0.000

3 討論

心肌梗死激發(fā)的炎癥反應(yīng)可影響心肌梗死的病理預(yù)后并可最終導(dǎo)致心肌重塑和疤痕形成。心肌梗死后，由免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，如補(bǔ)體激活、細(xì)胞因子釋放、炎癥細(xì)胞遷移，可加重心肌損傷和擴(kuò)大心梗的范圍。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要是由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，除有抗腫瘤抗病毒等作用外，也參與介導(dǎo)急性心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展的病理生理過(guò)程。心肌本身亦可表達(dá)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，當(dāng)心肌受損時(shí)，TNF-α激活，導(dǎo)致TNF-α局部升高可直接影響心功能[1]，致LVEF較正常明顯減小，表明TNF-α可明顯抑制心肌的收縮力。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明C反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種炎癥因子與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。黏附分子可通過(guò)啟動(dòng)免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)生。研究表明阿托伐他汀可減輕炎癥反應(yīng)，減少黏附分子的表達(dá)[2]。Ritchard[3]的研究提示阿托伐他汀可抑制炎性細(xì)胞因子。阿托伐他汀預(yù)處理通過(guò)上調(diào)iNOS和激活線粒體膜KATP產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，且iNOS是線粒體膜KATP的上游途徑[4]。以上研究提示阿托伐他汀可通過(guò)抗炎，減輕炎癥反應(yīng)，上調(diào)iNOS等減輕缺血損傷，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌供血供氧，保護(hù)缺血心肌，從而改善心功能，改善左室功能，增加心臟泵血的功能。

阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在臨床上主要用于高膽固醇血癥及高脂血癥的治療。其毒性低，安全性好，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、促血管生成和抗炎作用[5]。楊平等[6]的研究還提示阿托伐他汀可減輕心肌缺血再灌注損傷，改善心臟功能，減少心臟不良事件。故阿托伐他汀可通過(guò)減少左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)，增加左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善心功能。胺碘酮為經(jīng)典抗心律失常的藥物，屬于Ⅲ類(lèi)，其致心律失常的發(fā)生率較低[7]。胺碘酮因其負(fù)性肌力作用弱、安全性大，對(duì)心臟瓣膜病的心臟手術(shù)患者的右心室收縮功能具有負(fù)性肌力作用較小[8]，故其有利于心臟手術(shù)后心功能的改善。胺碘酮還可抗心肌缺血、擴(kuò)張血管、改善心功能。有研究表明胺碘酮可調(diào)節(jié)并減少CRP的產(chǎn)生，減少相關(guān)的炎癥反應(yīng)，改善心功能，進(jìn)而可能提高患者的生存率[9-10]。

綜上所述，阿托伐他汀亦可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)等作用保護(hù)心臟功能。胺碘酮具有負(fù)性肌力作用小、抗缺血及致心律失常作用小等特點(diǎn)，且可減輕對(duì)炎癥因子的作用。故其對(duì)保護(hù)心臟功能的作用亦是有綜合的效應(yīng)。胺碘酮聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)于改善心功能具有協(xié)同作用，從而降低了心梗后心臟不良事件的發(fā)生。

[1]李洪仕,萬(wàn) 征,邊 波,等.阿托伐他汀對(duì)大鼠左室心肌細(xì)胞瞬時(shí)鈉通道電流的作用[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2009,23 (5):420-423.

[2]Patti G,Chello M,Pasceri V,et a1.Protection from procedural myocardial injury by atorvastain is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention：results from the ARMYDA-CAMs(Atorvastain for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty-Cell Adhesion Molecules)substudy[J].JAm Cool Cardiol,2006,48(8):1560-1566.

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Study of the effect of amiodarone combined with atorvastatin intervention on rabbit cardiac functional properties.

LAI Xin,WANG Xi,DANG Song,DUAN Hui-nan,WANG Xin,HU Juan,LIU Zi-qiang.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of amiodarone combining atorvastatin on cardiac functional properties in Japanese rabbits with myocardial infarction(MI)model,in order to explore the arrhythmia mechanism of treatment of post MI.MethodsTwenty-four Japanese rabbits were randomly divided into sham operation group, myocardial infarction control group,myocardial infarction drugs intervention group(amiodarone combined with atorvastatin).Myocardial infarction model was established via anterior descending coronary artery ligation.The myocardial infarction drugs intervention group was given amiodarone(50 mg·kg-1·d-1)and atorvastatin(3 mg·kg-1·d-1)eight weeks after ligation.After eight weeks,echocardiography testing was performed.ResultsCompared to the sham control group,the left ventricular end-systolic diameter(LVESD),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD), left ventricular end-diastolic volume(LVEDV)and left ventricular end-systolic volume(LVESV)in myocardial infarction control group increased significantly(P＜0.05),while left ventricular fractional shortening(LVFS)and left ventricular ejection fraction(LVEF)reduced significantly(P＜0.05).Compared to myocardial infarction control group,the LVESD,LVEDD,LVEDV and LVESV in myocardial infarction drugs intervention group significantly decreased(P＜0.05),while LVFS and LVEF significantly increased(P＜0.05).ConclusionAmiodarone combined with atorvastatin could improve cardiac function after myocardial infarction,which play an important role in anti-arrhythmia after myocardial infarction.

Amiodarone;Atorvastatin;Myocardial infarction;Cardiac function;Rabbit

R-332

A

1003—6350（2015）17—2497—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0906

2015-02-02)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(編號(hào)：2012CB518604)；湖北省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2013CFA117、2013CKB005)

王 晞。E-mail：xiwangwhu@163.com