范 群，李玉芳，范姜銥柔，郭端英，束振華

(深圳市龍崗中心醫(yī)院婦科1、檢驗(yàn)科2，廣東 深圳 518116)

血清HE4、TSGF和CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的價(jià)值

范 群1，李玉芳1，范姜銥柔1，郭端英1，束振華2

(深圳市龍崗中心醫(yī)院婦科1、檢驗(yàn)科2，廣東 深圳 518116)

目的 探討血清人附睪蛋白4(HE4)、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)和腫瘤抗原(CA125)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值。方法選取卵巢癌患者70例為研究對(duì)象，另選擇60例卵巢良性腫瘤患者為對(duì)照組，檢測(cè)并比較卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期間HE4、CA125及TSGF水平的差異。觀察HE4、CA125及TSGF與卵巢癌侵襲性關(guān)系(周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā))，并分析單項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)卵巢癌診斷的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷效率。結(jié)果卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期三組比較，HE4、CA125及TSGF呈遞增趨勢(shì)，且三組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與不伴有周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌比較，存在周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌患者HE4、CA125及TSGF水平均顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。單項(xiàng)比較，CA125診斷敏感性最高，HE4診斷特異性及診斷效率最高。與單項(xiàng)指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷效率更高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論血清HE4、TSGF和CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷效率高，值得臨床推廣應(yīng)用。

HE4；卵巢癌；卵巢腫瘤；腫瘤特異性生長(zhǎng)因子；腫瘤抗原

卵巢腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，其中卵巢癌發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅女性健康。研究表明，卵巢癌是女性生殖器官惡性腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率不足50%，且近年來(lái)，卵巢癌發(fā)病人數(shù)不斷增加[1]。由于卵巢位置深在，早期卵巢癌無(wú)明顯臨床癥狀，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于病變晚期，失去了最佳的治療時(shí)機(jī)。實(shí)驗(yàn)室檢查通過(guò)對(duì)腫瘤標(biāo)記物水平的檢測(cè)可以早期提示病變存在的可能，指導(dǎo)臨床采取及時(shí)的干預(yù)措施。其中，腫瘤抗原(CA125)已廣泛應(yīng)用于臨床，但其診斷效率難以滿足臨床診療需求，人附睪蛋白4(HE4)及腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)均為近年來(lái)新應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，已有研究認(rèn)為其對(duì)卵巢癌早期診斷有助[2]。本研究中，筆者通過(guò)系統(tǒng)的研究，探討血清HE4、TSGF和CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷效價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003年1月至2008年12月在我院婦科診治的卵巢癌患者70例為研究對(duì)象，年齡31～70歲，平均(52.4±8.9)歲。病理類(lèi)型包括漿液性卵巢癌35例，黏液性卵巢癌25例，其他類(lèi)型卵巢癌10例。病理分期為Ⅰ期31例，Ⅱ期24例，Ⅲ期15例。另選擇60例卵巢良性腫瘤患者為對(duì)照組，年齡30～72歲，平均(54.1±8.6)歲。病理類(lèi)型包括漿液性囊腺瘤30例，黏液性囊腺瘤25例，卵巢囊腫5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜75歲；經(jīng)手術(shù)病理確診；此前未經(jīng)放療及化療治療；近1個(gè)月未應(yīng)用任何可能影響腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果的藥物；符合知情同意原則，并經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天畸形；免疫功能缺陷；心、肝、腎功能不全；凝血功能異常；過(guò)敏史；精神系統(tǒng)疾患等不能配合研究者。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 所有患者均抽取空腹靜脈血液5 ml置于肝素鈉管中抗凝，然后經(jīng)離心機(jī)4 000 r/min離心10 min后去上清取血漿-20℃下保存待測(cè)。檢測(cè)HE4、CA125及TSGF水平。HE4檢測(cè)采用Hydroflex酶標(biāo)儀(瑞士帝肯公司)，檢測(cè)方法采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，試劑盒由瑞典康乃格公司提供，以>150 pm/L為異常。TSGF檢測(cè)采用Hydroflex酶標(biāo)儀(瑞士帝肯公司)，檢測(cè)方法采用化學(xué)顯色法，試劑盒由瑞典康乃格公司提供，>70 U/ml為異常。CA125檢測(cè)采用新產(chǎn)業(yè)公司生產(chǎn)的MAGLUMI2000Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀。檢驗(yàn)方法采用化學(xué)發(fā)光法，>35 U/ml為異常。

1.3 研究方法 比較卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期間HE4、CA125及TSGF水平的差異，觀察HE4、CA125及TSGF與卵巢癌侵襲性關(guān)系(周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā))，并分析單項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)卵巢癌診斷的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷效率。診斷效率=(真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù))/總測(cè)定例數(shù)；聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為至少有一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果超過(guò)正常值；陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)為所有腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果均未超過(guò)正常值[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，符合正態(tài)分布的多組間比較采用方差分析，組間兩兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n形式表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同卵巢腫瘤HE4、CA125及TSGF的比較 卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期三組比較，HE4、CA125及TSGF呈遞增趨勢(shì)，且三組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同卵巢腫瘤HE4、CA125及TSGF的比較(±s)

表1 不同卵巢腫瘤HE4、CA125及TSGF的比較(±s)

注：與良性腫瘤比較，aP＜0.05；與卵巢癌I期比較，bP＜0.05。

組別HE4(pmol/L)CA125(IU/ml)TSGF(IU/ml)卵巢良性腫瘤(n=60)卵巢癌Ⅰ期(n=31)卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期(n=39)F值P值40.4±7.5 364.4±48.7a654.4±89.7ab26.75 0.000 16.8±4.3 487.6±81.2a985.6±135.7ab35.76 0.00 65.7±12.3 134.3±32.5a365.7±56.8ab29.87 0.00

2.2 HE4、CA125及TSGF與卵巢癌侵襲性關(guān)系 與不伴有周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌比較，存在周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的HE4、CA125及TSGF水平均顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 HE4、CA125及TSGF與卵巢癌侵襲性關(guān)系(±s)

表2 HE4、CA125及TSGF與卵巢癌侵襲性關(guān)系(±s)

注：與有周?chē)?rùn)者比較，aP＜0.05；與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者比較，bP＜0.05；與有復(fù)發(fā)者比較，cP＜0.05。

項(xiàng)目 分類(lèi)HE4(pmol/L)CA125(IU/ml)TSGF(IU/ml)周?chē)?rùn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有無(wú)有無(wú)有無(wú)676.4±75.9 423.4±57.8a647.8±98.7 407.7±56.6b665.7±87.4 403.7±51.9c979.5±165.8 568.8±69.8a989.8±135.6 576.7±78.8b976.8±123.7 557.8±86.8c 369.9±62.3 179.8±29.3a368.8±61.6 187.7±28.9b357.8±66.8 163.7±36.7c

2.3 HE4、CA125及TSGF診斷卵巢癌的效率單項(xiàng)比較 CA125診斷敏感性最高，HE4診斷特異性及診斷效率最高。與單項(xiàng)指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷效率更高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 腫瘤標(biāo)記物診斷卵巢癌的效率(%)

3 討論

卵巢癌是女性常見(jiàn)的生殖惡性系統(tǒng)腫瘤之一，病理類(lèi)型主要包括黏液性囊腺癌及漿液性囊腺瘤，臨床常出現(xiàn)盆腔腫塊、大量腹水及器官轉(zhuǎn)移[4]。由于其解剖位置深，加之臨床癥狀出現(xiàn)晚，確診時(shí)多處于中晚期，已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者死亡率居高不下，5年生存率位于惡性腫瘤前列。因此，早期發(fā)現(xiàn)是決定卵巢癌預(yù)后的關(guān)鍵[5]。實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查是最常用的方法，其中實(shí)驗(yàn)室檢查簡(jiǎn)單易行，針對(duì)性強(qiáng)，且容易普及開(kāi)展。

腫瘤標(biāo)記物在臨床工作中是診斷和鑒別診斷腫瘤最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，其可能由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，也可能由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生。但腫瘤標(biāo)記物與腫瘤類(lèi)型間并非一一對(duì)應(yīng)，一種腫瘤可能產(chǎn)生多種標(biāo)記物，一種標(biāo)記物也可能在多種腫瘤或其他類(lèi)型病變中產(chǎn)生，因此不同的腫瘤標(biāo)記物對(duì)腫瘤診斷具有不同的敏感性、特異性及診斷效率[6]。本研究納入的腫瘤標(biāo)記物包括HE4、TSGF和CA125。其中CA125屬于糖類(lèi)抗原，是卵巢上皮類(lèi)癌的相關(guān)抗原，早期即應(yīng)用于卵巢癌診斷中，被認(rèn)為是最有價(jià)值的卵巢腫瘤標(biāo)志物。CA125在漿液性、未分化型及晚期卵巢癌敏感性較高，往往用于病理分期。但是其對(duì)早期卵巢癌診斷效果差，并且在子宮肌瘤、中內(nèi)膜異位、卵巢囊腫及盆腔相關(guān)炎癥中往往也會(huì)升高[7]。TSGF是由腫瘤細(xì)胞合成的多肽物質(zhì)，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。研究認(rèn)為，TSGF與腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲性密切相關(guān)，是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，在惡性腫瘤的診斷中具有特異性[8]。也有研究指出，TSGF與腫瘤血管增生密切相關(guān)，且在惡性腫瘤的早期診斷中有重要的價(jià)值[9]。HE4是近年來(lái)納入研究的腫瘤標(biāo)記物，屬于Whey酸性蛋白家族，在正常卵巢組織內(nèi)無(wú)表達(dá)，但在卵巢惡性腫瘤中表達(dá)水平明顯升高[10]。本研究中，卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期三組HE4、CA125及TSGF呈遞增趨勢(shì)，說(shuō)明與卵巢良性腫瘤邊界，卵巢癌HE4、CA125及TSGF水平顯著升高，且隨病變惡性程度的增加，其水平升高更加明顯。此外，本研究還顯示，存在周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌患者HE4、CA125及TSGF更高，說(shuō)明上述指標(biāo)與腫瘤的侵襲性及復(fù)發(fā)存在一定關(guān)系，侵襲性越強(qiáng)，腫瘤標(biāo)記物水平越高。通過(guò)χ2檢驗(yàn)，本研究發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)指標(biāo)診斷效率比較，CA125診斷敏感性最高，HE4診斷特異性及診斷效率最高。與單項(xiàng)指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷效率更高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在卵巢癌的診斷中，需要進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)共同檢測(cè)以提高診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清HE4、TSGF和CA125是診斷卵巢腫瘤常用的腫瘤標(biāo)記物，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷效率高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Application value of combined detection of serum HE4,TSGF and CA125 in the diagnosis of ovarian cancer.

FAN Qun1,LI Yu-fang1,FANJIANG Yi-rou1,GUO Duan-ying1,SHU Zhen-hua2.Department of Gynecology1, Department of Clinical Laboratory2,Longgang District Central Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518116,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo explore the diagnostic efficiency of combined detection of serum human epididymis protein 4(HE4),tumor specific growth factor(TSGF)and cancer antigen 125(CA125)in ovarian cancer.MethodsSeventy patients with ovarian cancer were selected as the research objects,and sixty patients with benign ovarian tumor were enrolled as the control group.The difference in HE4,CA125 and TSGF levels were analyzed among benign ovarian tumor,phaseⅠovarian cancer,phaseⅡ～Ⅲovarian cancer.Relations between HE4,CA125,TSGF and ovarian cancer invasiveness(surrounding invasion,lymph node metastasis and relapse)were observed.The effects of single detection (using one index)and combined detection(combined application of the indexes for detection)on the sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and diagnostic efficiency in the diagnosis of ovarian cancer were analyzed.ResultsHE4,CA125 and TSGF increased successively in benign ovarian tumor,phaseⅠovarian cancer,phaseⅡ～Ⅲovarian cancer,and the differences among the three groups were statistically significant(P＜0.05). HE4,CA125 and TSGF levels of patients with ovarian cancer invasion,lymph node metastasis and recurrence were significantly elevated(P＜0.05).In comparison of single index,CA125 had the highest sensitivity of diagnosis,and HE4 had the highest specificity and diagnostic efficiency.Compared with single detection,combined detection results in significantly higher sensitivity,positive predictive value,negative predictive value,and diagnostic efficiency(P＜0.05).ConclusionCombined detection of serum HE4,TSGF and CA125 have high efficiency in the diagnosis of ovarian cancer.It is worthy of clinical application.

Human epididymis protein 4(HE4);Ovarian cancer;Ovarian neoplasms;Tumor specific growth factor(TSGF);Cancer antigen

R737.31

A

1003—6350（2015）11—1634—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0584

2014-11-11)

深圳市龍崗區(qū)2012年度科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：YS2012207)

郭端英。E-mail：gduany@126.com