郭冀魯 李遠(yuǎn) ?？〔?陳偉娟 賈守艇 劉學(xué)智 馮勇 張秀江李建國

浸潤性導(dǎo)管癌是最常見的乳腺癌類型，本病發(fā)病率高，年輕化趨勢明顯。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對該病的研究不斷深入，規(guī)范診治的要求也越來越高。本研究旨在通過分析107例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者術(shù)前超聲影像資料與術(shù)后病理及分子生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系，為臨床診治及評估預(yù)后提供一定的依據(jù)，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年1月-2014年6月收治的107例女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床資料，均包含完整超聲及分子病理學(xué)資料，所選患者均為單側(cè)發(fā)病，左右側(cè)比為47∶60，年齡29~79歲，中位年齡為45.7歲。所有患者均接受彩超檢查及手術(shù)治療，其中單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)105例，姑息性乳腺象限切除（局部擴(kuò)大切除）1例，腫塊切除活檢后要求外院治療1例。檢查前及術(shù)前均未接受放化療，術(shù)后均行常規(guī)病理學(xué)及相關(guān)免疫組化指標(biāo)檢測，所有患者均證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌，其中Ⅰ級21例，Ⅱ級47例，Ⅲ級39例。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查方法 采用飛利浦G4 iU-22高清晰度彩色多普勒超聲診斷儀行乳腺彩超檢查，高頻線陣寬頻探頭頻率為7~12 MHz，在乳房表面做放射狀掃查，各象限區(qū)域依次進(jìn)行連續(xù)性對比，先行二維超聲檢查，觀測病灶部位、大小、形態(tài)、邊緣特征、內(nèi)部回聲、微小鈣化點(diǎn)、有無側(cè)方聲影及后方衰減、有無腋窩可疑淋巴結(jié)等指標(biāo)，再行CDFI檢查觀測病灶周邊及內(nèi)部血流情況。檢查結(jié)果由2位超聲科乳腺相關(guān)專業(yè)醫(yī)師出具報(bào)告。

1.2.2 病理及分子生物學(xué)檢查方法 常規(guī)行HE染色及SP法免疫組化檢查。抗體試劑盒購自北京中杉金橋生物公司。ER、PR、C-erbB-2及Ki-67判定標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕色顆粒即為陽性細(xì)胞，ER、PR、Ki-67陽性表達(dá)于癌細(xì)胞核，100個高倍鏡視野著色細(xì)胞<10%為陰性（-），≥10%為陽性（+）；C-erbB-2以細(xì)胞膜呈清晰棕色為陽性，<10%為陰性（-），≥10%為陽性（+）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

腫塊直徑<2 cm和≥2 cm患者的各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；有毛刺征患者的ER、PR陽性表達(dá)率均高于無毛刺征患者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；有、無惡性聲暈征患者的各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；有微鈣化征患者的ER、C-erbB-2及Ki-67的陽性表達(dá)率均高于無微鈣化患者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；有可疑淋巴結(jié)患者的C-erbB-2陽性表達(dá)率高于無可疑淋巴結(jié)患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血流信號豐富組患者的C-erbB-2陽性表達(dá)率明顯高于血流信號不豐富患者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1及表1。

圖1 乳腺癌腫塊超聲及免疫組化染色圖像注：右乳浸潤性導(dǎo)管癌超聲毛刺征（圖1a）及ER陽性表達(dá)（圖1b，×400）；左乳浸潤性導(dǎo)管癌惡性聲暈征（圖1c）及C-erbB-2陽性表達(dá)（圖1d，×400）；右乳浸潤性導(dǎo)管癌微鈣化征（圖1e）及ER陽性表達(dá)（圖1f，×400）；右乳浸潤性導(dǎo)管癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1g）及手術(shù)病理HE染色（圖1h，×400）；右乳浸潤性導(dǎo)管癌血流豐富（圖1i）及Ki-67陽性表達(dá)（圖1j，×400）

3 討論

超聲檢查是臨床常用的乳腺疾病篩查手段，可以作為早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌的檢查方法[1]。隨著彩色多普勒高頻探頭、血流顯像、彈性成像、超聲造影等技術(shù)的普及，超聲診斷乳腺良惡性病變的準(zhǔn)確率不斷提高[2-3]。典型乳腺癌聲像圖表現(xiàn)包括：邊緣毛刺征，形態(tài)不規(guī)則，無包膜，腫塊縱橫比>1，內(nèi)部回聲不均勻，后方回聲衰減，內(nèi)部細(xì)小簇狀鈣化灶等[4]。乳腺癌超聲影像學(xué)表現(xiàn)與其組織病理學(xué)特征密切相關(guān)，而分子生物學(xué)行為是其決定性因素。腫瘤細(xì)胞受多種癌基因及細(xì)胞因子的調(diào)控，其分化程度不同，癌組織及其間質(zhì)與周圍正常組織之間必然出現(xiàn)差異，導(dǎo)致影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣。乳腺是性激素依賴器官，大量關(guān)于ER、PR的研究證實(shí)，其陽性表達(dá)者腫瘤分化程度相對較高，對內(nèi)分泌治療效果確切，預(yù)后較好。C-erbB-2及Ki-67是近年來乳腺癌研究中指導(dǎo)臨床和評估預(yù)后的常用指標(biāo)。C-erbB-2，也稱HER2，目前已被公認(rèn)為是與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的原癌基因[5]。大量研究顯示C-erbB-2及其受體與乳腺癌關(guān)系密切，C-erbB-2高表達(dá)提示細(xì)胞增殖旺盛，侵襲力強(qiáng)，與瘤組織分級高、分期晚呈正相關(guān)，且表達(dá)越高，預(yù)后越差，甚至對部分化療方案明顯耐藥[6]。Ki-67抗原于1983年由Gerdes等[7]發(fā)現(xiàn)，在多種實(shí)體惡性腫瘤中高表達(dá)，并與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。有研究表明，乳腺癌組織的Ki-67陽性表達(dá)高達(dá)78%[8]。

本研究將乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲影像學(xué)特征與上述分子生物學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，分析認(rèn)為二者之間存在一定的關(guān)系。（l）腫塊大?。喝橄侔┙M織浸潤生長，多形成不規(guī)則腫塊。關(guān)于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌癌腫大小與ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的關(guān)系，國內(nèi)外研究多數(shù)認(rèn)為兩者間無顯著相關(guān)性，本研究得出相同結(jié)果，提示腫瘤的惡性程度并不隨腫瘤體積的增大而增加。臨床實(shí)踐中，某些乳癌患者雖然瘤體很小，甚至造成術(shù)中活檢困難，但病理已為較高的組織學(xué)分級，而有些直徑大于5 cm的癌組織仍可停留在導(dǎo)管內(nèi)原位癌狀態(tài)。（2）腫塊邊緣：毛刺征的病理基礎(chǔ)是癌細(xì)胞沿結(jié)締組織間隙蔓延、向周圍組織浸潤并引起周邊結(jié)締組織增生所致，癌腫周邊惡性聲暈的出現(xiàn)與毛刺征的發(fā)生機(jī)制相似，只是程度有所不同，因此，在許多浸潤性導(dǎo)管癌的超聲中可以同時觀察到兩種征象的存在。本研究結(jié)果顯示，有毛刺征患者ER、PR的陽性表達(dá)率明顯高于無毛刺征患者（P<0.05），但惡性聲暈特征中各指標(biāo)陽性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示浸潤組織周邊纖維增生及淋巴細(xì)胞反應(yīng)可能是機(jī)體抵抗腫瘤的一種早期自身保護(hù)性防御行為，這與吳俊等[9]報(bào)道一致。（3）微鈣化：典型鈣化征屬營養(yǎng)不良性鈣化，是癌組織旺盛生長情況下發(fā)生血供不足時腫瘤細(xì)胞變性壞死和鈣鹽沉積所致[10]。在低回聲背景下，高頻探頭可清晰觀察到腫塊內(nèi)部多呈散沙狀或簇狀分布的強(qiáng)回聲鈣化灶，是浸潤性導(dǎo)管癌的重要特征[11]。本組微鈣化陽性率為38.32%，ER、C-erbB-2及Ki-67陽性率均明顯高于無微鈣化患者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果與多數(shù)研究結(jié)論相符[12]。C-erbB-2及Ki-67過度表達(dá)提示腫瘤組織學(xué)分級較高，早期常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此微鈣化的出現(xiàn)多預(yù)示腫瘤惡性程度較高，預(yù)后差。（4）可疑淋巴結(jié)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見轉(zhuǎn)移途徑，其影像學(xué)表現(xiàn)為淋巴結(jié)體積增大，長徑多大于15 mm，形態(tài)失常，淋巴結(jié)皮質(zhì)增厚、皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)改變直至“門”結(jié)構(gòu)消失或發(fā)生實(shí)變[13-14]。C-erbB-2的過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有絲分裂增強(qiáng)，從而增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性[15]。本組結(jié)果進(jìn)一步印證了C-erbB-2的陽性表達(dá)與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移之間呈正相關(guān)。Ki-67陽性與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性存在爭議[16]。本研究亦未得出確切結(jié)果，可能與樣本量較少及超聲醫(yī)師對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷經(jīng)驗(yàn)不足等因素有關(guān)。（5）血流信號：血管生成是細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)，惡性腫瘤可以通過釋放血管生成因子刺激血管生長，這些新生的血管數(shù)目多、管壁薄、肌層缺乏、走形迂曲、排列紊亂，因此，血供異常豐富是惡性腫瘤的重要影像學(xué)特征[17]。錢超文等[18]報(bào)道彩超CDFI血流分級Ⅱ~Ⅲ級的乳腺癌患者其C-erbB-2的陽性率均較低血流分級者明顯偏高，提示C-erbB-2的高表達(dá)與乳癌腫瘤惡性較高相符合，本組資料得出相同結(jié)果。

表1 超聲圖像特征與分子生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)情況比較

總之，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲表現(xiàn)與分子生物學(xué)指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)性，分析分子生物學(xué)指標(biāo)的變化能夠幫助醫(yī)生更好地認(rèn)識和區(qū)分乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的影像學(xué)征象，通過影像學(xué)檢查可以無創(chuàng)性的大致推測此類乳癌細(xì)胞ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的表達(dá)情況，為臨床評估生物學(xué)行為和預(yù)后、選擇內(nèi)分泌治療和化療提供更有價(jià)值的信息。

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