劉宇 李艷 李貴才 孫桂鋒 汪魯華

對(duì)NSTEACS的治療減少了缺血事件的發(fā)生，但是增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。出血事件的出現(xiàn)同樣增加了患者的死亡。因此，人們對(duì)于抗凝治療進(jìn)行了不懈的探索，藥物也不斷地更新，由普通肝素到低分子肝素，再到磺達(dá)肝癸鈉的出現(xiàn)，目的都是在抗凝的基礎(chǔ)上盡可能地減少出血的風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素的對(duì)比試驗(yàn)中，磺達(dá)肝癸鈉在急性冠脈綜合征（ASC）患者中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，能夠減少死亡率及再梗死率，而不增加出血和卒中事件[1]，但針對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者研究很少，國(guó)內(nèi)目前無(wú)評(píng)價(jià)磺達(dá)肝癸鈉在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用研究。但在臨床實(shí)踐中，NSTEAMI十分常見，因此，在NSTEAMI患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉的應(yīng)用研究是必要的。筆者將出血高?；颊咦鳛檠芯繉?duì)象，觀察其療效和副作用，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來(lái)源于2011年10月-2014年1月在本院心血管內(nèi)科住院治療的NSTEAMI患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為CRUSADE評(píng)分≥41分[2]，且簽署書面知情同意的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：目前正在接受一種口服抗凝血?jiǎng)┲委?，且INR>1.5；任何抗凝治療的禁忌證，如有高危出血傾向或活動(dòng)性出血；近12個(gè)月內(nèi)有過(guò)出血性卒中；孕婦；預(yù)期壽命小于6個(gè)月的伴發(fā)疾病，已知對(duì)磺達(dá)肝癸鈉或肝素過(guò)敏的患者。將其中的出血高危患者納入研究，共納入患者200例，年齡40~85歲，平均（72.5±8.2）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組，每組100例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、腎功能、介入治療、CRUSADE評(píng)分等基線特征方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均常規(guī)使用阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、他汀類等藥物進(jìn)行治療?；沁_(dá)肝癸鈉組給予皮下注射磺達(dá)肝癸鈉注射液（商品名：安卓），2.5 mg/次，1次/d；依諾肝素組給予皮下注射低分子肝素鈣注射液（商品名：速碧林），5000 IU/次，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 研究目的：主要療效目的是在出血高危風(fēng)險(xiǎn)患者評(píng)估磺達(dá)肝葵鈉至發(fā)病第9天時(shí)預(yù)防死亡和再次心肌梗死及頑固性心絞痛方面是否優(yōu)于對(duì)照組。次要療效目的是評(píng)價(jià)磺達(dá)肝葵鈉預(yù)防死亡、再發(fā)心肌梗死和頑固性心絞痛優(yōu)于依諾肝素的作用量否持續(xù)到第9、30、180天。

安全性目的是評(píng)價(jià)到發(fā)病第9天時(shí)使用磺達(dá)肝葵鈉出血事件是否少于依諾肝素組。次要安全性目的是觀察這種安全性是否持續(xù)至180 d。

再發(fā)心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)：新的胸痛大于30 min；伴有新的和持續(xù)性ST-T改變，或新的Q波，或兩者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌鈣蛋白升高。頑固性心絞痛的標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)生胸痛，3~5 min/次，伴ST-T缺血性改變。

安全評(píng)估：主要觀察9 d出血并發(fā)癥的發(fā)生率。出血指標(biāo)：觀察用藥9 d內(nèi)輕、中度出血（指皮膚和黏膜出血）及嚴(yán)重出血（預(yù)先設(shè)定的安全指標(biāo)是主要的出血事件，為臨床明顯的出血，致命性出血：有癥狀的顱內(nèi)出血、腹膜后出血、眼內(nèi)出血，導(dǎo)致血紅蛋白下降超過(guò)3 g/L，或需輸血大于2 IU）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要心血管事件發(fā)生情況比較 磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組治療9、30、180 d的主要心血管事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組主要心血管事件發(fā)生情況比較 例（%）

2.2 兩組出血事件發(fā)生情況比較 磺達(dá)肝癸鈉組治療9、30、180 d時(shí)各種出血事件的發(fā)生率分別為6.0%、8.0%和10.0%，均明顯低于依諾肝素組的17.0%、20.0%和22.0%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組出血事件發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

NSTEAMI是急性冠脈綜合征的一種常見類型，是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血并導(dǎo)致心肌損害為特征?？寡“搴涂鼓幬锫?lián)合應(yīng)用是治療的基本手段[2]。低分子肝素是目前最常應(yīng)用的抗凝藥物，它通過(guò)改善纖溶系統(tǒng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)揮急性冠脈綜合征的治療作用，即使在老年人中也得到廣泛應(yīng)用[3-4]。但臨床上各種出血的并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯增加，嚴(yán)重出血同樣威脅患者的生命。出血高風(fēng)險(xiǎn)人群是冠心病患者一重要的人群，在NSTEACS患者中占很大的比例，臨床上其出血風(fēng)險(xiǎn)常用CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，大于40分者為出血高危風(fēng)險(xiǎn)患者，因其出血風(fēng)險(xiǎn)高而引起臨床的重視，但把這一類患者作為一個(gè)總體來(lái)進(jìn)行研究，國(guó)內(nèi)進(jìn)行的很少，只是針對(duì)某一個(gè)危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行了相關(guān)的研究，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。

本課題通過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)的非ST段抬高的急性心肌梗死患者中磺達(dá)肝癸鈉的應(yīng)用，評(píng)價(jià)在高出血風(fēng)險(xiǎn)NSTEACS患者中應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉至發(fā)病第9天時(shí)預(yù)防死亡或再次心肌梗死和頑固性心絞痛是否優(yōu)于依諾肝素組；以出血事件評(píng)價(jià)應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉的安全性。筆者的研究是針對(duì)出血高危的NSTEAMI患者，結(jié)果顯示：在出血高危風(fēng)險(xiǎn)的NSTEAMI患者中磺達(dá)肝癸鈉可有效地降低心血管事件發(fā)生率，與依諾肝素相比有下降的趨勢(shì)，但在本研究中其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)磺達(dá)肝癸鈉能夠明顯地降低出血事件，與依諾肝素相比，更加安全有效。

在本研究中，納入的是NSTEAMI出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，選擇依據(jù)是CRUSADE出血評(píng)分[5]，其中的高危和極高?；颊叩腃RUSADE評(píng)分≥41分。本研究結(jié)論中，對(duì)心血管事件的療效方面與依諾肝素?zé)o明顯差異，與SASIS-5研究的結(jié)論基本一致[6]，但是在本研究中觀察到心血管事件有下降的趨勢(shì)，之所以沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)與觀察例數(shù)較少有關(guān)。國(guó)內(nèi)楊慶輝等[7]針對(duì)65歲以上ACS患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，在治療的第7天和第30天觀察到死亡、新發(fā)的心肌梗死和頑固性心絞痛有明顯的降低，在此研究中納入的病例為300例ACS的患者。在SASIS-5研究中，沒有針對(duì)出血高?；颊邅喗M分析，但是對(duì)高齡和腎功能不全的患者進(jìn)行了分析，也觀察到了心血管事件的下降。

在安全性方面，磺達(dá)肝癸鈉有明顯的優(yōu)勢(shì)，在治療的第9天觀察到其出血事件發(fā)生率明顯低于依諾肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在第30天和第180天均可觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的出血事件的下降。這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[8-9]的研究結(jié)果是一致的。在SASIS-5研究中，針對(duì)腎功能不全和高齡患者的觀察發(fā)現(xiàn)，65歲以上患者的出血發(fā)生率明顯高于65歲以下的患者，但是與依諾肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉出血危險(xiǎn)仍較低。在腎功能不全患者中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血發(fā)生率顯著低于依諾肝互相，并得出結(jié)論，肌酐清除率≥20 mL/min的ACS患者不需要減少給藥劑量。本研究中納入的患者平均年齡均達(dá)72歲以上，腎功能不全患者共66例，占到三分之一以上，這兩項(xiàng)也是導(dǎo)致患者高出血風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，筆者得出結(jié)論：應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉可明顯降低出血的發(fā)生率。因本研究是在基層醫(yī)院進(jìn)行的，PCI的患者很少，所以均被排除在外。楊雪松等[8]的研究對(duì)象是急性冠脈綜合征介入治療術(shù)的患者，認(rèn)為磺達(dá)肝癸酸鈉治療ACS的有效性不劣于肝素鈣，出血風(fēng)險(xiǎn)小，這與本研究結(jié)論基本一致。

磺達(dá)肝癸鈉是兼顧安全性和療效的新型抗凝血藥物，它是第一個(gè)人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，磺達(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子Xa的速率增加300倍。對(duì)因子Xa的抑制作用影響了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是它并不影響AT對(duì)凝血酶的抑制。此外與血小板沒有相互作用，也不影響出血時(shí)間，而且臨床罕有肝素誘發(fā)的血小板減少的發(fā)生。雖然磺達(dá)肝癸鈉的濃度與凝血酶生成的抑制幅度呈線性相關(guān)，但與肝素不同，磺達(dá)肝癸鈉對(duì)凝血酶生成的抑制可達(dá)到平臺(tái)，因此對(duì)因子Xa的高度抑制可以減少，但不能完全阻止凝血酶的生成，可防止過(guò)度抗凝。磺達(dá)肝癸鈉主要以原型由腎臟緩慢清除，血漿半衰期17 h，老年人達(dá)21 h，3~4 d可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，不通過(guò)肝臟的P450酶代謝，因此較少有存在藥物的相互作用。研究表明與華法林、阿司匹林、地高辛無(wú)藥物間相互作用。關(guān)于磺達(dá)肝癸鈉最經(jīng)典的研究是OASIS-5（the fifth organization to assess strategies in acute ischemic syndromes）研究，它奠定了磺達(dá)肝癸鈉在NSTEACS患者抗凝治療的地位。結(jié)果顯示9 d時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率顯著低于依諾肝素組，其中磺達(dá)肝癸鈉組致死性出血的患者顯著低于依諾肝素組。所以在ACC/AHA指南中對(duì)保守策略推薦磺達(dá)肝癸鈉，并對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者更推薦使用。

近年來(lái)對(duì)NSTEAMI的治療措施有越來(lái)越積極的趨勢(shì)，出血血事件也隨之增加，出血事件同樣降低患者的預(yù)后，增加患者的死亡率[9]，因此對(duì)抗凝的要求也越來(lái)越高?；沁_(dá)肝癸鈉的出現(xiàn)在一定程度上緩解了這一矛盾。國(guó)際上對(duì)磺達(dá)肝癸鈉安全性的研究也逐漸增多。Szummer等[10]在瑞典進(jìn)行了磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素的對(duì)比研究，納入的患者也是NSTEAMI，觀察患者住院期間和出院后180 d的主要出血事件和死亡，這個(gè)研究納入了40 616例患者，其中36.4%的患者應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉抗凝，63.6%的患者用低分子肝素抗凝，在應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉的患者中有165例患者住院期間出現(xiàn)主要出血事件，394例患者死亡，而在低分子肝素組則461例出現(xiàn)出血事件，1022例患者死亡。文獻(xiàn)[11-13]的研究也同樣證明了磺達(dá)肝癸鈉的有效性和安全性，因此，在新的治療策略中都認(rèn)可了磺達(dá)肝癸鈉在ACS患者中地位[14]。但磺達(dá)肝癸鈉也不是絕對(duì)安全的，也有一定的出血率，而且肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥在應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉時(shí)也有報(bào)道[15]。

綜上所述，磺達(dá)肝癸鈉兼顧了療效和安全性，對(duì)于出血高危的患者也同樣可適用，值得臨床推廣使用。

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