楊潤薇

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北 武漢 430081）

來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎43例效果評價

楊潤薇

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北 武漢 430081）

目的 探討來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法 將收治的85例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機分為研究組43例和對照組42例，兩組患者均給予甲氨蝶呤治療，研究組患者加用來氟米特治療，均治療6個月。結(jié)果 治療后，兩組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)較治療前均顯著減少、雙手握力較治療前均顯著增加（P＜0.05），研究組好轉(zhuǎn)優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組患者的血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白細胞介素-1(IL-1)較治療前均顯著降低（P＜0.05），研究組降低較顯著（P＜0.05）；研究組治療6個月后的臨床總有效率為95.35%，顯著高于對照組的 76.19%（P＜0.05）；治療過程中研究組有4例發(fā)生輕微不良反應(yīng)，對照組有5例發(fā)生輕微不良反應(yīng)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤。

來氟米特；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；臨床療效；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)組織非化膿性炎癥為主要特征的自身免疫性疾病[1]。該病以關(guān)節(jié)滑膜、血管、神經(jīng)、心和肺等受累最常見，同時患者還可出現(xiàn)血管炎、發(fā)熱、心包炎及淋巴結(jié)腫大等不同關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[2]。一旦累及關(guān)節(jié)，可出現(xiàn)滑膜炎癥及肉芽腫形成，累及軟骨及骨質(zhì)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，嚴重時可致永久性殘疾[3]。目前，臨床對該病的治療包括中醫(yī)和西醫(yī)治療，西醫(yī)常用藥物分為非甾體類抗炎藥（NSAID）、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）和植物藥4種[4]。來氟米特和甲氨蝶呤改善病情抗風(fēng)濕藥物常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。本研究中就來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效進行了評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的85例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機分為研究組43例和對照組42例。納入標準：均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）發(fā)布的診斷標準；患者晨僵時間每日持續(xù)至少1 h，病程6周以上；關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)腫脹或積液，病程6周以上；類風(fēng)濕因子陽性；獲得患者的知情同意，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。排除標準：合并心、肝、腎、肺及造血系統(tǒng)疾病；孕婦或哺乳期婦女；有胃十二指腸活動性潰瘍；對治療藥物有過敏反應(yīng)。研究組患者中，男12例，女31例；年齡23～69歲，平均（54.9±9.8）歲；病程6個月至7年，平均（2.9±2.2）年。對照組患者中，男14例，女28例；年齡25～66歲，平均（52.5±10.4）歲；病程 6個月至 5年，平均（3.1± 1.8）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均接受甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格為每片2.5 mg）口服，每次3片，每日1次；研究組在接受甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上給予來氟米特片（常州華生制藥有限公司，國藥準字H20090330，規(guī)格為每片10 mg）口服，每次2片，每日1次，兩組均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察患者治療前后的晨僵時間、雙手握力、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（按雙側(cè)簡化28個關(guān)節(jié)計算）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)的變化差異；檢測并比較兩組患者治療前后的血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、血清腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）、白細胞介素-1（IL-1）的變化情況；比較兩組患者治療6個月后的臨床療效及治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況。顯效：患者的各項臨床癥狀、體征均恢復(fù)正常，實驗室指標恢復(fù)；好轉(zhuǎn)：患者的各項臨床癥狀、體征均較治療前發(fā)生顯著的改善，實驗室指標基本恢復(fù)；無效：患者的各項臨床癥狀、體征、實驗室指標無顯著變化甚至加重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1 兩組患者臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s）

表1 兩組患者臨床癥狀、體征緩解情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05。表2同。

組別研究組（n=43）對照組（n=42）關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個）21.5±3.0 3.4±2.2ab20.3±3.4 6.2±3.1a時間治療前治療后治療前治療后晨僵時間（min）98.4±17.6 26.5±6.8ab101.6±21.3 33.7±9.5a雙手握力（N）55.2±15.9 76.3±14.2ab56.7±16.0 67.5±15.1a關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個）14.8±6.1 2.4±2.0ab15.3±7.7 4.6±2.5a

表2 兩組患者實驗室指標變化情況比較（±s）

表2 兩組患者實驗室指標變化情況比較（±s）

組別研究組（n=43）對照組（n=42）時間治療前治療后治療前治療后CRP（mg／L）34.5±11.2 8.4±3.7ab32.1±12.6 12.9±4.0aESR（mm／h）74.6±19.1 19.4±6.6ab71.5±17.3 23.9±7.0aRF（U／ml）448.1±189.6 78.9±55.3ab467.8±177.9 152.5±59.9aTNF-ɑ（βg／L）156.7±45.2 78.9±18.3ab148.8±43.9 104.5±22.7aIL-1（βg／L）0.56±0.19 0.17±0.12ab0.54±0.18 0.26±0.15a

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=4]

表4 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為0.34%，且其發(fā)病無明顯的地域性差異[5]。目前，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制尚未完全闡明，主要是由遺傳因素和環(huán)境因素共同誘發(fā)。遺傳因素方面認為MHCⅡ類基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)，其次PYPN22，STAT4，TRAF1-C5等非MHCⅡ類基因也可能參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病[6]。雖然類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并非遺傳性疾病，但這些基因的改變?nèi)菀讓?dǎo)致個體對疾病的易感性發(fā)生改變，在病原體的誘發(fā)作用下其患病率也發(fā)生相應(yīng)的改變[7]。而大多數(shù)學(xué)者認為微生物感染是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生的關(guān)鍵因素，主要為鏈球菌、葡萄球菌、結(jié)核菌和幽門螺桿菌等細菌感染及皰疹病毒、風(fēng)疹病毒和乙型肝炎病毒等病毒感染所致。此外，糖尿病、長期吸煙、季節(jié)因素和外傷等都能成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病誘因[8]。

甲氨蝶呤屬抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過抑制二氫葉酸還原酶而阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)化為有活性的四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶核苷酸在生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移受阻，從而抑制DNA的生物合成。該藥為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。甲氨蝶呤的主要臨床適應(yīng)證為急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、骨腫瘤和頭頸部腫瘤及牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和肝臟損害等[9]。甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時可減輕患者的關(guān)節(jié)腫痛，具有療效好且不良反應(yīng)少等優(yōu)點，且能延緩整個疾病的進展[10]。來氟米特是一種有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而影響嘧啶的合成。來氟米特具有抗炎作用，臨床適應(yīng)證主要為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。其主要不良反應(yīng)為血小板增多、高血壓、頭痛、頭暈、腹瀉、腹痛和肌肉疼痛等[11]。來氟米特用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時，能有效控制患者病情的發(fā)展，臨床療效和安全性均較高[12]。臨床對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療常采用聯(lián)合給藥方式，楊建坤等[13]對來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療98例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效進行了觀察，甲氨蝶呤與來氟米特聯(lián)合治療的治療總有效率高達89.8%，顯著高于甲氨蝶呤與柳氮磺砒啶聯(lián)合治療的71.4%，充分說明兩藥聯(lián)用后能提高療效。

本研究結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用后能顯著減少患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，且血清學(xué)指標CRP，ESR，RF，TNF-ɑ和IL-1等都較治療前顯著降低，這主要是由于兩藥均有抗炎作用，合用后可協(xié)同發(fā)揮抗感染和改善病情的作用。由于患者分別服用兩藥后都有不良反應(yīng)發(fā)生，故兩藥聯(lián)用后仍存在皮疹、惡心、嘔吐和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，但相較于單用組，合用后不良反應(yīng)的發(fā)生率并未增加。本研究中兩藥聯(lián)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效率高達95.35%，提示兩藥聯(lián)用安全有效。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤，值得臨床推廣。

[1]Westhovens R，Vand EK，Matthys.A Sleep Problems in Patients with Rheumatoid Arthritis[J].J Rheumatol，2014，41（1）：31-40.

[2]楊怡坤，胡蔭奇.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理探討[J].中國骨傷，2013，13（5）：278-280.

[3]張強華.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制[J].國際免疫學(xué)雜志，2013，8（1）：40-42.

[4]Sokka T，Envalds M，Pincus T.Treatment of rheumatoid arthritis：a global perspective on the use of antirheumatic drugs[J].Modern Rheumatology，2013，18（3）：228-239.

[5]Singh R，Desai SR.Rheumatoid Arthritis And Periodontitis[J].Indian Journal of Dental Sciences，2013，12（6）：34-39.

[6]FridkisHareli M，Corporation HP.Design of peptide immunotherapies for MHC Class-Ⅱ-associated autoimmune disorders[J].Clin Dev Immunol，2013，17（4）：346-354.

[7]劉雪濤，李 慶.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2015，15（6）：24-27.

[8]張 惠.鹿瓜多肽聯(lián)合美洛昔康治療老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國藥業(yè)，2013，22（15）：27-28.

[9]王旻晉，武永康，林 輝.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[J].華西醫(yī)學(xué)，2013，23（6）：940-943.

[10]華 麗，吳紅華，杜紅衛(wèi).小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，8（5）：383-386.

[11]鮑春德，黃文群，陳順樂.來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機對照研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，4（1）：44-46.

[12]趙先英，周小霞，張定林.來氟米特的臨床應(yīng)用進展[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（5）：11-13.

[13]楊建坤，王永麗.來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，8（10）：74-75.

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2015)23－0072－02

2015－05－13)