姜晶晶，高姍姍，張 洋，于 娜

（山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001）

注射用醋酸西曲瑞克用于輔助生殖91例臨床評(píng)價(jià)

姜晶晶，高姍姍，張 洋，于 娜

（山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001）

目的 探討醋酸西曲瑞克用于輔助生殖控制性促排卵的臨床療效和安全性。方法 選擇2014年3月至7月醫(yī)院符合相關(guān)條件行第1周期體外受精 -胚胎移植（IVF-ET）的新鮮周期患者182例，分為短效曲普瑞林長(zhǎng)方案組（A組）及醋酸西曲瑞克拮抗劑組（B組），各91例。比較兩組患者基礎(chǔ)促黃體生成素(LH)、加用絨毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇（E2）水平、孕酮（P）水平、獲卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂率、可用胚胎數(shù)以評(píng)價(jià)獲卵情況。結(jié)果 兩組LH、加 HCG日LH水平均未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），但 B組患者 E2水平較A組明顯下降（P＜0.05）。兩組獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、獲得胚胎總數(shù)間均未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），兩組妊娠率間亦未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。B組卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率顯著低于 A組（P＜0.05），皮疹、皮膚潮紅和流產(chǎn)發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 醋酸西曲瑞克能獲得長(zhǎng)療程促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）曲普瑞林相當(dāng)?shù)呐R床療效，且安全性更高，值得臨床推廣。

醋酸西曲瑞克；控制性超促排卵；輔助生殖；療效；安全性

輔助生殖技術(shù)（ART）成功與否的一個(gè)關(guān)鍵因素是要有適當(dāng)數(shù)量的高質(zhì)量的卵子，而控制性超促排卵(COH)技術(shù)的目的就是通過(guò)藥物促排卵獲取適當(dāng)數(shù)量的高質(zhì)量成熟卵母細(xì)胞[1]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）降調(diào)節(jié)方案曾廣泛應(yīng)用于COH中，但隨著以醋酸西曲瑞克為代表的第3代GnRH拮抗劑(GnRH-A)在中國(guó)的上市，以GnRH-A為主的COH方案正越來(lái)越多地應(yīng)用于 ART[2]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于2種治療方式的臨床療效及安全性的認(rèn)識(shí)仍存在較大分歧[3]。因此，筆者比較了長(zhǎng)療程GnRH-a及醋酸西曲瑞克對(duì)進(jìn)行ART患者的療效及安全性，為今后COH的臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月至7月在我院接受體外受精-胚胎移植-胚胎移植（IVF-ET-ET）患者182例，納入標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)周期正常；基礎(chǔ)促卵泡生成素(FSH)，促黃體生成素(LH)，雌二醇（E2）正常；無(wú)體外助孕禁忌；新鮮周期移植；接受第1周期體外助孕治療；均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：多囊卵巢綜合征；重度子宮內(nèi)膜異位癥（Ⅲ期及以上）；嚴(yán)重肝、腎功能不全；藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為短效曲普瑞林長(zhǎng)方案組（A組）及醋酸西曲瑞克拮抗劑組（B組）。兩組患者一般資料比較未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=91）

1.2 方法

A組采用短效曲普瑞林（商品名達(dá)菲林，法國(guó)益普生生物技術(shù)公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130797，規(guī)格為每支0.1 mg）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，于前1個(gè)月經(jīng)周期第21天皮下注射0.1 mg，7 d后注射絨毛膜促性腺激素（HCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格為每支2 000 U）0.05 mg；使用達(dá)菲林第14天起達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后，給予重組促卵泡素（商品名普麗康，美國(guó)Merck Sharp＆Dohme Limited公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) S20140040，規(guī)格為每支600 U）125 U／d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況及血清激素水平調(diào)整用量，第7～9天應(yīng)用人尿促性素（HMG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940097，規(guī)格為每支75 U），當(dāng)患者雙側(cè)卵巢中有3個(gè)卵泡平均直徑≥20 mm時(shí)給予HCG 3支，肌肉注射。

B組于月經(jīng)第 3天起給予重組促卵泡素 125 U／d，其余同A組。于用重組人促卵泡激素(rFSH)第6天，每天同一時(shí)間皮下注射醋酸西曲瑞克（德國(guó)Baxter Oncology GmbH公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100369，規(guī)格為每支0.25 mg）0.25 mg，直至并包括注射HCG當(dāng)天。當(dāng)患者雙側(cè)卵巢中有3個(gè)卵泡平均直徑≥20 mm時(shí)給予 HCG 6 000 U肌肉注射。36 h后取卵，再根據(jù)常規(guī)進(jìn)行體外受精和胚胎移植。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均于注射HCG日晨抽取靜脈血采用化學(xué)放光法監(jiān)測(cè)血清中LH，E2及孕激素（P）水平，以評(píng)價(jià)不同方案對(duì)患者激素水平的影響。觀察兩組患者獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、可移植胚胎總數(shù)，以評(píng)價(jià)獲卵情況，同時(shí)觀察兩組患者臨床妊娠率及流產(chǎn)率間差異，以評(píng)價(jià)妊娠結(jié)局。記錄不良反應(yīng)和并發(fā)癥等，如卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。

3 討論

適當(dāng)數(shù)量高質(zhì)量卵子是ART的關(guān)鍵，COH技術(shù)的成熟使得輔助生殖的成功率大大提高[4]。隨著COH研究的不斷深入，治療方案逐漸由單一方案過(guò)渡到個(gè)體化多種方案。傳統(tǒng)用于COH的藥物主要為GnRH-a，其作用機(jī)制在于通過(guò)GnRH-a持續(xù)使用，使垂體細(xì)胞表面可結(jié)合的GnRH受體減少，對(duì)進(jìn)一步GnRH-a刺激不敏感，即產(chǎn)生所謂降調(diào)節(jié)作用。通過(guò)使用GnRH-a使垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)，再應(yīng)用促性腺激素促排卵，有目的地控制和促進(jìn)卵巢內(nèi)多個(gè)卵泡的同步發(fā)育和成熟，抑制內(nèi)源性 LH峰，阻止提前排卵卵泡及卵子早熟[5]。其中長(zhǎng)療程方案被認(rèn)為是目前療效最佳的COH治療方案。

表2 兩組患者HCG注射當(dāng)日相關(guān)激素水平比較（±s，n=91）

表2 兩組患者HCG注射當(dāng)日相關(guān)激素水平比較（±s，n=91）

注：與B組相比，βP＜0.05。表4同。

組別A組B組LH（U／L）2.12±1.07 2.33±0.88 E2（pg／mL）4 041.0±2 240.0β3 181.8±1 720.3 P（ng／mL）0.91±0.34 1.06±0.28

表3 兩組患者獲卵情況及妊娠結(jié)局比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)，n=91]

近年來(lái)，隨著對(duì)另一種 GnRH類似物——GnRH拮抗劑（GnRH-A）研究的不斷深入，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于COH的治療方案中。與GnRH-a相比，GnRH-A能與垂體GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制垂體促性腺激素(Gn)的釋放，具有起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)等特點(diǎn)，其抑制作用為劑量依賴性，發(fā)揮線性藥代動(dòng)力學(xué)[6]。由于GnRH-A直接拮抗GnRH受體，無(wú)需經(jīng)歷垂體的最初刺激階段，直接快速抑制垂體性腺軸，不會(huì)引起“點(diǎn)火效應(yīng)”，臨床上用藥時(shí)間可縮短[7]。

LH峰的提前出現(xiàn)被認(rèn)為是COH治療期間重要的預(yù)后不良因素，對(duì)卵子的質(zhì)量造成有害影響，從而影響受精，導(dǎo)致低取卵率、低受精率、低卵裂率、低植入率和低妊娠率及高流產(chǎn)率[8]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者HCG注射日LH水平無(wú)明顯差異，提示2種方案均能防治LH峰的出現(xiàn)。在超排卵中HCG注射日或HCG注射之前血漿P水平升高，可能使子宮內(nèi)膜種植窗提前關(guān)閉，使胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步[9]。本研究中，兩組患者HCG注射日P水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示曲普瑞林及西曲瑞克均可有效預(yù)防P提前升高；兩組患者Gn用量、天數(shù)及獲卵數(shù)無(wú)明顯差異，但B組略低，B組E2水平較A組顯著降低，E2水平與生長(zhǎng)卵泡的數(shù)目有關(guān)[10]，在一定程度上反映了卵泡發(fā)育的數(shù)量及質(zhì)量，考慮與B組患者發(fā)育卵泡數(shù)目略少有關(guān)；兩組患者在獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、獲得胚胎總數(shù)及妊娠率間均未見(jiàn)明顯差異，提示西曲瑞克方案與經(jīng)典的長(zhǎng)療程曲普瑞林方案在臨床療效方面無(wú)明顯差異。

ART是一項(xiàng)技術(shù)難度較高的臨床治療方案，由于人為干預(yù)人體內(nèi)分泌的正常節(jié)律，易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。其中OHSS是超排卵治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生原因目前暫不明確，考慮與高雌激素水平等因素有關(guān)[11]。本研究中，A組患者HCG注射日E2水平較高，OHSS發(fā)生率也較高，大量研究顯示，拮抗劑方案可有效降低OHSS發(fā)生率[12]。兩組患者流產(chǎn)率比較，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。其他主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅及肝功能損害，且比較無(wú)明顯差異，考慮與生物制劑所致超敏反應(yīng)有關(guān)，予抗組胺及保肝等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，醋酸西曲瑞克作為新型的控制性超排卵藥物，與經(jīng)典控制性超排卵治療臨床療效相當(dāng)，且療程更短，更方便，安全性高。但鑒于為單中心研究，尚需要更大樣本量的研究證實(shí)。

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R969.4；R979.2

A

1006－4931(2015)23－0038－03

姜晶晶，女，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)椴辉胁挥委?，（電話?531-85651604。

2015-08-13)