高春輝，鄭曉庫

遼寧醫(yī)學(xué)院，遼寧錦州 121001

胃癌在當今世界是惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率居第2位的疾病，是最常見的惡性腫瘤之一[1]。我國胃癌每年死亡病例數(shù)約16萬，在我國癌癥死亡病例數(shù)中占第1位。由于胃癌的早期癥狀不典型，致使其早期被診斷出的概率僅占所有胃癌患者的2% ~ 4%，大部分胃癌患者一旦確診，即為進展期胃癌[2]。由于對進展期胃癌患者術(shù)后化療的效果不令人滿意，1989年Wike等[3]首先報道了新輔助化療在胃癌患者中的應(yīng)用。2007年，美國臨床腫瘤協(xié)會年會[4-5]對12個隨機試驗的結(jié)果進行綜合分析顯示，對于進展期胃癌患者，新輔助化療可以降低腫瘤的TMN分期，明顯提高根治手術(shù)切除率及術(shù)后遠期生存率。針對新輔助化療應(yīng)用比較多的抗腫瘤藥是氟尿嘧啶類藥物，但氟尿嘧啶的不良反應(yīng)較多，限制其應(yīng)用。針對這種情況，研制出了卡培他濱，其具有氟尿嘧啶的療效，又顯著減輕了全身不良反應(yīng)。本研究通過收集近年來國內(nèi)多個隨機對照試驗的文獻數(shù)據(jù)，運用系統(tǒng)評價-Mate分析的方法，評估含卡培他濱的新輔助化療方案對進展期胃癌患者的生存率、根治性手術(shù)切除率(R0)、總手術(shù)率(R1)的影響，為今后臨床決策提供借鑒。

資料和方法

1 檢索策略 選取1989年1月- 2014年10月發(fā)表的符合標準的臨床研究文獻，以“卡培他濱”、“新輔助化療”、“進展期胃癌”為中文關(guān)鍵詞，“capecitabine”、“neoadjuvant chemothe-rapy”、“advanced gastric cancer”為英文關(guān)鍵詞進行文獻檢索。以美國國立醫(yī)學(xué)圖書館數(shù)據(jù)庫網(wǎng)上檢索系統(tǒng)(Pubmed/Medline)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)和循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(Cochrane)作為國外文獻的主要來源，以中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普數(shù)據(jù)庫作為國內(nèi)文獻的主要來源，此外手工檢索相關(guān)雜志、會議論文集、學(xué)位論文匯編等。

2 納入排除標準 納入標準：1)所研究的對象均有病理學(xué)確診，根據(jù)胃鏡、超聲CT等評估，符合國際抗癌聯(lián)盟制訂的TNM分期中的進展期胃癌，并且沒有肺、骨、肝、腦等遠處轉(zhuǎn)移；2)卡式評分(Karnofsky評分)≥60；3)治療組為接受含卡培他濱的新輔助化療前未進行任何放化療的初次治療患者；4)對照組為沒有接受任何形式的放化療或接受過不含卡培他濱的新輔助化療的初次治療患者；5)治療組與對照組的一般資料(年齡、性別、腫瘤分期等)均衡可比；6)隨機與半隨機對照試驗，不考慮隱藏和盲法的使用情況。排除標準：1)試驗前接受過放療、生物治療、免疫治療的患者；2)胃癌合并其他可能影響預(yù)后疾病的患者；3)非隨機對照試驗；4)失訪率＞20%的臨床研究；5)無法獲得完整數(shù)據(jù)的臨床研究；6)結(jié)局指標不明確的臨床研究；7)重復(fù)發(fā)表的文獻。

3 數(shù)據(jù)提取 納入文獻由兩名評價員單獨進行評價和提取資料，包括第一作者姓名、文獻發(fā)表年份、研究區(qū)域人群、胃癌分期、具體化療方案、樣本量等。

4 質(zhì)量評價 采用改良的牛津評分系統(tǒng)(JADAD量表，Modified Jadad Scoring System)，共8條評價指標，每條1分，包括隨機方法、雙盲方法、隱匿方法、隨訪失訪、基線可比性5方面，評價納入文獻的質(zhì)量，其中高質(zhì)量研究為4 ~ 8分，低質(zhì)量研究為0 ~ 3分。

5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2軟件做Meta分析，合并效應(yīng)量前先將納入的試驗進行異質(zhì)性檢驗，采用χ2檢驗進行分析，對于同質(zhì)性較好的研究(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進行加權(quán)合并；對于存在異質(zhì)性的研究(P＜0.05)，則采用隨機效應(yīng)模型進行加權(quán)合并，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析或敏感性分析。本研究涉及計數(shù)資料，應(yīng)用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，檢驗水平為P=0.05。對于潛在的發(fā)表偏倚，采用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖進行定性分析。

結(jié) 果

1 研究資料的基本特征 根據(jù)上述納入和排除標準，最終納入8個隨機對照試驗。其中中文文獻7篇，英文文獻1篇，共有699例患者入選，其中實驗組352例，對照組348例。經(jīng)改良的JADAD量表進行文獻質(zhì)量評分，所有文獻均為高質(zhì)量。所有試驗詳細描述了年齡、性別等基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，各研究基本情況詳見表1。

2 根治性手術(shù)切除率 此Meta分析中有6篇文獻入選，共納入543例患者，對各研究間進行異質(zhì)性檢驗。結(jié)果顯示，P=0.47＞0.1，I2=0%，說明各個研究間的同質(zhì)性較好，可以采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)尺度的分析。合并效應(yīng)尺度后的分析結(jié)果為OR=2.94，95% CI為2.03 ~ 4.26，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術(shù)組比較，根治性手術(shù)切除率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的根治性手術(shù)切除率(圖1)。對納入該研究的文獻進行發(fā)表偏倚的分析(圖2)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并逐漸向以合并效應(yīng)尺度為中心的位置集中。提示納入研究的文獻不存在發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚很小。

3 總手術(shù)率 此Mate分析中有6篇文獻入選，共納入543例患者，對各研究間進行異質(zhì)性檢驗。結(jié)果顯示，P=0.15＞0.1，I2=38%，說明各個研究間的同質(zhì)性較好，可以采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)尺度的分析。合并效應(yīng)尺度后的分析結(jié)果為OR=3.54，95% CI為2.31 ~ 5.43，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術(shù)組比較，總手術(shù)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的總手術(shù)切率(圖3)。對納入該研究的文獻進行發(fā)表偏倚的分析(圖4)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右不對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效應(yīng)尺度為中心的位置集中，直線兩側(cè)散點分部相對不對稱。提示納入研究的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻的基本信息Tab. 1 Basic information of the document

圖1 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組根治性手術(shù)切除率森林圖Fig. 1 Forest plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

圖2 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組根治性手術(shù)切除率漏斗圖Fig. 2 Funnel plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

4 1年生存率 此Meta分析中有4篇文獻入選，共納入296例患者，對各研究間進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示P=0.92＞0.1，I2=0，說明各個研究間的同質(zhì)性較好，可以采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)尺度的分析。合并效應(yīng)尺度后的分析結(jié)果為OR=2.97，95% CI為1.79 ~ 4.91，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術(shù)組比較，1年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的1年生存率(圖5)。對納入該研究的文獻進行發(fā)表偏倚的分析(圖6)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右不對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效應(yīng)尺度為中心的位置集中，直線兩側(cè)散點分部相對不對稱。提示納入研究的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。

討 論

圖3 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組總手術(shù)率森林圖Fig.3 Forest plot of total operation rate between experimental group and control group

圖4 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組總手術(shù)率漏斗圖Fig. 4 Funnel plot of total operation rate between experimental group and control group

圖5 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組1年生存率森林圖Fig. 5 Forest plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

圖6 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術(shù)組1年生存率漏斗圖Fig. 6 Funnel plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

目前多項研究表明，含卡培他濱的新輔助化療方案可降低不良反應(yīng)[14]，同時能提高患者的手術(shù)切除率和緩解率，改善預(yù)后，提高生存率[15-16]。本研究遵循Cochrance的原則，運用了系統(tǒng)評價-Meta分析的方法，以生存率、根治性手術(shù)切除率、總手術(shù)率和部分緩解率為指標，對行含卡培他濱的新輔助化療方案的進展期胃癌患者療效做了綜合分析。本研究納入文獻的同質(zhì)性較好，且納入文獻內(nèi)患者的TNM分期為Ⅱ-ⅣM0，結(jié)論受異質(zhì)性的影響較小。結(jié)果顯示，含卡培他濱的新輔助化療的1年生存率、根治性手術(shù)切除率、總手術(shù)率較不含卡培他濱的新輔助化療及未應(yīng)用新輔助化療方案有明顯優(yōu)勢。本研究也存在不足之處，共納入8篇相關(guān)文獻，質(zhì)量高低不同，有7篇中文文獻，1篇英文文獻，可能存在語言偏倚。由于各個文獻內(nèi)的實驗組與對照組樣本含量也不同，可能在一定程度上對結(jié)果產(chǎn)生影響。各個研究間的實驗組干預(yù)措施不盡相同，對照組間干預(yù)措施不盡相同，可能出現(xiàn)結(jié)果的實施偏倚，造成臨床異質(zhì)性。由于各個研究間的胃癌TMN分期不盡相同，可能一定程度上降低檢驗效能。同時本研究可能存在一定的選擇偏倚和測量偏倚。

總之，含卡培他濱的新輔助化療能提高進展期胃癌患者的1年生存率、根治性手術(shù)切除率和總手術(shù)率。因本研究納入的文獻有限，且存在一定的發(fā)表偏倚，同時存在選擇偏倚和測量偏倚等的可能性，我們殷切期待高質(zhì)量、多中心、大樣本、針對性強的臨床試驗來證明含卡培他濱的新輔助化療方案對進展期胃癌的有效性。

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