王紅鷹

（復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科 上海 200040）

分子靶向治療在HER2陽性乳腺癌中的臨床應用策略

王紅鷹*

（復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科 上海 200040）

人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌進展快，預后差。但隨著曲妥珠單抗等分子靶向藥物的臨床應用，顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的療效。本文總結(jié)了HER2標準檢測和分子靶向藥物在HER2陽性乳腺癌治療中的臨床應用策略及治療進展。

乳腺癌 分子靶向治療 人表皮生長因子受體2

腫瘤分子靶向治療，是利用腫瘤細胞表達而正常細胞很少或不表達的特定基因或基因的表達產(chǎn)物作為治療靶點，最大程度殺死腫瘤細胞而對正常細胞殺傷較小的治療模式。乳腺癌可以說是最早開展靶向治療的腫瘤。三苯氧胺針對ER通路的治療是分子靶向藥物的先驅(qū)代表。人表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌患者的預后指標和藥物治療效果的預測指標。1998年9月美國食品與藥物管理局（FDA）批準抗HER2藥物曲妥珠單抗臨床應用于HER2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，開創(chuàng)了分子靶向治療的新時代，使乳腺癌成為分子靶向藥物治療惡性腫瘤的典范，也使分子靶向治療成為腫瘤治療領域的一個重要里程碑。隨著研究的不斷深入，抗HER2藥物分子靶向治療的適應證逐漸擴增至HER2陽性早期乳腺癌，已成為NCCN乳腺癌臨床實踐指南及中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范中推薦的用于HER2陽性乳腺癌的標準治療方案。本文主要就近年來抗HER2分子靶向藥物在乳腺癌治療中的臨床應用策略及治療進展作一簡要介紹。

1 HER2標準檢測和結(jié)果判定

HER2為乳腺癌患者的預后指標及曲妥珠單抗治療的靶點，靶向HER2藥物治療的適應證是HER2陽性浸潤性乳腺癌。約有20%～30%的乳腺癌HER2過表達，因此正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態(tài)對乳腺癌的臨床治療和預后判斷至關重要，其檢測結(jié)果不僅涉及患者是否適合針對HER2的靶向治療，并且對內(nèi)分泌治療、化療方案的選擇及預后評估起指導作用。2013年，美國臨床腫瘤學會／美國病理醫(yī)師學院（ASCO／CAP）修訂了最新版乳腺癌HER2檢測指南[1]。2014年，我國結(jié)合本國實際情況，也公布了最新版《乳腺癌HER2檢測指南（2014版）》[2]。

指南建議所有乳腺原發(fā)性浸潤癌都應進行HER2檢測。只要能獲取腫瘤組織，對復發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶也應該進行HER2檢測。因為原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶的HER2狀態(tài)具有一定的轉(zhuǎn)變概率，這種腫瘤生物學改變將會影響治療的決策。推薦采用免疫組織化學（IHC）法檢測HER2受體蛋白的表達水平，應用原位雜交（in situhybridization，ISH）法檢測HER2基因擴增水平。ISH包括熒光ISH（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）和亮視野ISH。常用的亮視野ISH方法有顯色ISH（chromogenicin situhybridization，CISH）和銀增強ISH（silver -enhancedin situhybridization，SISH）。

HER2檢測結(jié)果判定標準：HER2陽性的標準為IHC檢測HER2+++，或ISH檢測為陽性。新版指南將IHC檢測HER2+++的標準定義為10%以上的浸潤癌細胞出現(xiàn)強、均勻、完整的細胞膜染色。如果IHC檢測HER2-或HER2+，則判斷為HER2陰性，如果IHC檢測HER2++，則判斷為不確定。目前進行HER2基因狀態(tài)檢測的探針多為同時含有HER2基因和該基因所在的第17號染色體著絲粒（CEP17）序列的雙探針，也可采用僅含有HER2基因的單探針。ISH陽性的標準為雙探針HER2／CEP17比值≥2.0，或單探針平均HER2拷貝數(shù)／細胞≥6.0，當HER2／CEP17比值＜2.0，但平均HER2拷貝數(shù)／細胞≥6.0時也為ISH陽性。雙探針HER2／CEP17比值＜2.0，且平均HER2拷貝數(shù)／細胞≥4.0但＜6.0時，或單探針平均HER2拷貝數(shù)／細胞≥4.0且＜6.0時為ISH不確定。雙探針HER2／CEP17比值＜2.0，且平均HER2拷貝數(shù)／細胞＜4.0，或單探針平均HER2拷貝數(shù)／細胞＜4.0時為ISH陰性。

指南中指出IHC和ISH都可以用于乳腺癌HER2狀態(tài)的首次檢測。IHC方法簡便易行，而ISH檢測技術要求較高，各醫(yī)療單位可以根據(jù)自己實驗室的具體情況作相應的選擇。若HER2首次檢測結(jié)果為不確定時，指南推薦采用IHC與ISH相結(jié)合的檢測策略，即應該使用另一種檢測方法進行檢測，也可以選取不同的組織塊重新檢測或送條件更好的實驗室進行檢測。若HER2檢測結(jié)果與組織病理學特征不符合，需要核實診斷或重新檢測。

2 HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療

曲妥珠單抗是第一個以HER2為靶點的靶向治療藥物，臨床上最早應用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。曲妥珠單抗用于晚期乳腺癌單藥治療的有效率為11%～36%，大量臨床研究證實，它與化療藥物的聯(lián)合應用能明顯提高療效，甚至能明顯改善總生存期（overall survival，OS）。

目前對于HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，推薦采取以下臨床治療策略：①首選含曲妥珠單抗為基礎的治療。②蒽環(huán)類化療失敗者，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽，可以作為首選的一線治療方案。2015年NCCN指南則以1類證據(jù)推薦曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和帕妥珠單抗作為首選一線治療方案用于HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。帕妥珠單抗是一種重組的單克隆抗體，與HER2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制HER二聚體的形成，從而抑制受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路。Ⅲ期CLEOPATRA試驗結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療中加帕妥珠單抗使得HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無進展生存期（progression free survival，PFS）從12.4個月延長至18.5個月，相當于疾病進展或死亡風險降低38%，具有統(tǒng)計學意義[3]。因此2012年6月FDA批準帕妥珠單抗用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在2014年ESMO會議公布的CLEOPATRA試驗最新結(jié)果顯示，經(jīng)聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及多西他賽治療的患者比那些接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療的患者，生存延長15.7個月，中位OS為56.5個月vs40.8個月。③紫杉類治療失敗者，曲妥珠單抗可以聯(lián)合卡培他濱、長春瑞濱、鉑類、吉西他濱等其他化療藥物。④曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療HER2同時ER/PR陽性晚期乳腺癌，PFS、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥[4]。所以，HER2與激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，對病情發(fā)展較慢或不適合化療的患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。

對于曲妥珠單抗治療后疾病進展的HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，進一步治療方案應該如何選擇？①繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他聯(lián)合化療方案。研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗比停止使用曲妥珠單抗治療療效更好。②拉帕替尼聯(lián)合其他化療藥物。拉帕替尼是一種口服的HER1和HER2兩個受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過降低兩種受體的酪氨酸激酶域磷酸化，阻斷信號傳導，從而抑制細胞生長，并誘導細胞凋亡，還能通過血腦屏障，可能對腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療有效。臨床研究證明[5]，曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，與單用卡培他濱相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱能使疾病進展時間延長，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進展HER2陽性患者也可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。③還可以考慮停用細胞毒藥物，而使用兩種靶向治療藥物的聯(lián)合。拉帕替尼與曲妥珠單抗無交叉耐藥，可采用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的治療方案。④也可考慮使用T-DM1。T-DM1是由曲妥珠單抗（T）與化學藥物微管抑制劑美坦新（DM1）偶聯(lián)在一起的一種新型抗體藥物。臨床研究顯示，曲妥珠單抗治療失敗的患者，T-DM1治療有效率為26%～44%。EMILIA試驗的目的是評價T-DM1對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性，結(jié)果顯示，T-DM1可以顯著延長既往接受曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS和OS，且毒性較拉帕替尼組低，總體耐受性良好[6]。2013年2月FDA批準T-DM1用于HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

3 HER2陽性乳腺癌的輔助治療

曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌治療中取得的成功，推動了其用于乳腺癌輔助治療臨床研究的迅速開展。有5項大型臨床研究（NSABP B-31試驗、NCCTG N9831試驗、HERA試驗、BCIRG006試驗和FinHer試驗），共納入了13 000余例患者，隨機試驗結(jié)果顯示:曲妥珠單抗輔助治療，可使乳腺癌復發(fā)風險降低46.0%～48.0%，死亡風險下降39.0%，改善無病生存期[7]。將NSABP B-31、NCCTG N9831和HERA聯(lián)合分析證實高危、HER2陽性患者使用曲妥珠單抗可明顯改善總生存。

根據(jù)上述臨床試驗結(jié)果，目前推薦對于HER2陽性乳腺癌患者，在術后輔助治療時應考慮選擇含曲妥珠單抗的聯(lián)合方案。NCCN指南作為1類證據(jù)推薦HER2陽性患者，當腫瘤直徑＞1 cm或腋窩淋巴結(jié)陽性時，輔助化療應同時聯(lián)合輔助曲妥珠單抗治療。對于HER2陽性、腋窩淋巴結(jié)陰性、腫瘤直徑0.6～1.0 cm的小腫瘤，也可以考慮曲妥珠單抗輔助治療，有研究顯示這類患者較腋窩淋巴結(jié)陰性、腫瘤大小相同而HER2陰性者有較高的復發(fā)風險，這是基于回顧性研究，被歸為2A類推薦。而對于HER2陽性、腋窩淋巴結(jié)陰性、腫瘤直徑小于等于0.5 cm患者，則作為2B類推薦使用曲妥珠單抗輔助治療。在臨床工作中，對這些小腫瘤患者的曲妥珠單抗輔助治療應權衡利弊、謹慎使用。

HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療推薦方案：①多柔比星（或表柔比星）聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療4個周期，序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療4個周期，?；熀罄^續(xù)單用曲妥珠單抗治療1年。②對不適合蒽環(huán)類藥物者，可考慮用TCH：多西他賽聯(lián)合卡鉑6個療程，同時曲妥珠單抗周療，化療結(jié)束后曲妥珠單抗治療3周1次至1年。

曲妥珠單抗輔助治療多長時間合適？HERA試驗結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療2年的療效并不優(yōu)于1年[8]。同樣，6個月的短程治療均未被臨床試驗證實其療效與1年治療相當[9]。所以，目前推薦曲妥珠單抗輔助治療時間為1年。

對于術后初始未接受曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽性乳腺癌患者，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療能否獲益？HERA試驗結(jié)果顯示，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療仍可獲益，所以對于這類患者，仍可以使用曲妥珠單抗輔助治療1年。

2014年ASCO年會公布了一項針對HER2陽性早期乳腺癌的國際多中心、隨機開放的Ⅲ期臨床研究ALTTO試驗的結(jié)果。該研究擬比較拉帕替尼單藥治療、曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗序貫拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼輔助治療（1年）HER2陽性早期乳腺癌的療效，主要試驗終點是DFS率。中期分析顯示，與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼單藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治療，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫或同時輔助治療HER2陽性早期乳腺癌亦并無明顯優(yōu)勢，而聯(lián)合治療的腹瀉、皮疹和肝損傷等不良反應發(fā)生率更高[10]。

因此，HER2陽性乳腺癌輔助治療的標準方案仍是輔助化療+曲妥珠單抗治療1年。

4 HER2陽性乳腺癌的新輔助治療

在新輔助治療方面，NOAH等臨床研究表明[11]，與單用化療的新輔助治療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療能顯著增加HER2陽性乳腺癌的病理完全緩解率（pCR）。NeoALTTO研究[12]和NeoSphere研究[13]均提示聯(lián)合應用兩個靶向藥物可以顯著提高HER2陽性乳腺癌的pCR率。所以，對于HER2陽性乳腺癌，在新輔助化療方案中加入曲妥珠單抗十分重要。但是，新輔助化療更高的pCR率，是否能獲得長期的無病生存及OS的改善，有待于臨床研究的證實。因此，目前推薦術前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術后仍應繼續(xù)使用，治療總療程1年。

5 結(jié)語

雖然HER2陽性乳腺癌是一種預后差的特殊類型的乳腺癌，但隨著曲妥珠單抗等分子靶向藥物與化療藥物或內(nèi)分泌藥物合理的聯(lián)合應用，其治療療效和患者的預后都得到了顯著的改善。相信隨著乳腺癌分子診斷和治療研究進一步深入，會有更多的靶向抗腫瘤藥物進入臨床，從而使廣大乳腺癌患者受益。

[1] Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG,et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2013, 3l(31): 3997-4013.

[2] 《乳腺癌HER2檢測指南(2014版)》編寫組. 乳腺癌HER2檢測指南(2014版)[J]. 中華病理學雜志, 20014, 43(4): 262-267.

[3] Baselga J, Cortés J, Kim SB,et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(2): 109-119.

[4] Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR,et al. Anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(33): 5529-5537.

[5] Geyer CE, Forster J, Lindquist D,et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2006, 355(26): 2733-2743.

[6] Verma S, Miles D, Giannil L,et al. Trastuzumab emtansine for HER-2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): 1783-1791.

[7] Perez EA, Romond EH, Suman VJ,et al. Four-year followup of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(25): 3366-3373.

[8] Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ,et al. 2 yearsversus1 year of adjuvant trastuzumab for HER-2-positive breast cancer(HERA):an open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2013, 382(9897): 1021-1028.

[9] Pivot X, Romieu G, Debled M,et al. 6 monthsversus12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER-2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 741-748.

[10] Piccart-Gebhart MJ, Holmes AP, Basega J,et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC)[EB/OL]. [2015-06-20]. http: / /meetinglibrary.asco.org /content /128258-144.

[11] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V,et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumabversusneoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER-2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER-2-negative cohort[J]. Lancet, 2010, 375(9712): 377-384.

[12] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H,et al. Lapatinib with herceptin for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet, 2012, 379(9816): 633-640.

[13] Gianni L, Pienkowski T, Im YH,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and herceptinin women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(1): 25-32.

Clinical application of molecular targeted therapy in HER2-positive breast cancer

WANG Hongying*

(Department of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The progression of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer is rapid with poor prognosis. However, with clinical application of molecular targeted drugs such as trastuzumab and so on, their efficacy in patients with HER2-positive breast cancer has been significantly improved. The strategies and treatment progress for clinical application of the standard test of HER2 and molecular targeted drugs in the treatment of HER2-positive breast cancer are summarized.

breast cancer; molecular targeted therapy; HER2

R979.19; R737.9

A

1006-1533(2015)21-0003-03

2015-09-29）

王紅鷹（1964-），男，副主任醫(yī)師。研究方向：乳腺、甲狀腺及甲狀旁腺疾病的外科治療。E-mail: wanghongying64@163.com