張麗萍 楊立夏 陳蓉蓉

中國.江蘇省泰興市中醫(yī)院神經(jīng)科 225300 ②泰興市第四人民醫(yī)院精神科 E-mail:graceleds@163.com

奧氮平是一線抗精神病藥中使用最為廣泛的一種藥物，精神病藥物臨床干預(yù)效應(yīng)研究(CATIE)結(jié)果顯示，奧氮平在一線的第2 代抗精神病藥中，停藥率最低、停藥前用藥時(shí)間最長［1］，充分顯示了其在精神分裂癥治療效果上的優(yōu)越性。但不良反應(yīng)，特別是代謝方面的不良反應(yīng)成為奧氮平治療的一個(gè)瓶頸。精神分裂癥患者在接受奧氮平治療治療過程中，發(fā)生代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的風(fēng)險(xiǎn)有顯著增高趨勢(shì)，這一現(xiàn)象已成為精神治療領(lǐng)域一個(gè)重要的研究問題，并在一定程度上成為內(nèi)分泌、藥理學(xué)專業(yè)共同關(guān)注的話題［2］。MS 可導(dǎo)致2 型糖尿病、心腦血管疾病等，并顯著增高患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Mottillo 等［3］1 項(xiàng)薈萃分析納入87 項(xiàng)研究、涉及95 萬人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非MS 者相比，MS 患者發(fā)生2型糖尿病、冠心病、腦血管病的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為6.92、2.35、2.27，全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.58。在此背景下，對(duì)這一患者群體進(jìn)行有效的干預(yù)，降低其MS 風(fēng)險(xiǎn)，成為較MS 出現(xiàn)后進(jìn)行醫(yī)療處置而更為明智與合理的選擇。生活方式改變，如合理飲食、增加體力活動(dòng)等是MS 干預(yù)的基石，但在精神分裂癥患者受到疾病因素的影響、實(shí)施困難［4］。因此，尋找合理、有效的藥物干預(yù)方案是一個(gè)發(fā)展方向。從現(xiàn)有的研究來看，二甲雙胍是其中最有優(yōu)勢(shì)及潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的一種藥物［5］。

體脂增加及其所導(dǎo)致的肥胖既是MS 診斷的核心要素，也是MS 最有臨床實(shí)用價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo);美國第3 次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，正常體重、超重和肥胖人群的MS 患病率分別為4.6%、22.4%和59.6%。而支持二甲雙胍用于干預(yù)奧氮平治療患者M(jìn)S 風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)最大理由，也是來自于其具有減少奧氮平治療患者體脂的作用。國內(nèi)外研究均顯示，二甲雙胍應(yīng)用于奧氮平治療的患者后，體重、體重指數(shù)、腰圍等多項(xiàng)體脂有顯著的降低趨勢(shì)［6-7］。但目前對(duì)二甲雙胍是通過何種機(jī)制起到降低患者體脂作用的，仍闡述不清。脂肪因子是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的多種生物活性產(chǎn)物的總稱，在機(jī)體能量代謝的平衡機(jī)制中起重要的調(diào)節(jié)作用［8］，是近年代謝疾病病因?qū)W研究中前沿之一、也是熱點(diǎn)之一，脂聯(lián)素即是重要的脂肪因子之一。脂聯(lián)素參與機(jī)體維持機(jī)體能量代謝平衡的維持過程，是脂肪代謝的重要調(diào)節(jié)因子［9］。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素不僅與健康人群或MS 患者的體脂代謝存在密切的關(guān)系［10］，同時(shí)，也與奧氮平導(dǎo)致的藥源性肥胖發(fā)生機(jī)制有關(guān)［11-12］;另有報(bào)道，二甲雙胍對(duì)代謝異常人群脂聯(lián)素水平或有影響［13］。上述互有關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，使我們推測(cè)在二甲雙胍影響奧氮平治療的精神分裂癥患者體脂代謝機(jī)制中，脂聯(lián)素可能也參與了這一過程。由此進(jìn)行本研究，就二甲雙胍對(duì)奧氮平治療患者脂聯(lián)素水平的影響、及其與體脂代謝的關(guān)系進(jìn)行初步的探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

均為2012年9月－2014年1月我院精神科門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～50 歲，性別不限;②根據(jù)中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版診斷為精神分裂癥;診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分符合中國精神疾病診斷與分類中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);③目前為精神分裂癥癥狀緩解期，癥狀相對(duì)穩(wěn)定，陽性陰性癥狀量表總分(PANSS)≤60 分;④奧氮平治療時(shí)間≥1月，且為單一奧氮平治療;⑤奧氮平治療后體質(zhì)量較治療前增加≥7%;有二甲雙胍治療適應(yīng)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有心腎等嚴(yán)重軀體疾病或內(nèi)分泌疾病;②目前或入組前1月內(nèi)，服用過對(duì)體重、糖脂代謝有顯著影響的藥物;③已診斷為2型糖尿病、高脂血癥，需接受降糖、降脂藥物治療者;④懷孕或哺乳期的婦女;⑤藥物及酒精依賴者。本研究獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn);患者本人及其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意，并簽署相應(yīng)書面文件。

共入組86例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為二甲雙胍組、安慰劑組，每組各43例。研究過程中，奧氮平組、安慰劑組分別有8例、6例脫落;脫落原因?yàn)槭гL3例、自行中止抗精神病藥治療4例、因病情需要調(diào)整奧氮平劑量4例、更換其他抗精神病藥2例、不能耐受二甲雙胍副反應(yīng)退出研究1例，均未納入分析。二甲雙胍組:35例，男21例，女14例;平均年齡(29.9±8.0)歲;平均PANSS 總分(28.7±6.4)分;平均奧氮平劑量(9.6±2.0)mg/d;平均奧氮平治療時(shí)間(2.9±1.0)月。安慰劑組:36例，男19例、女17例;平均年齡(31.5±7.6)歲，平均PANSS總分(33.2±9.1)分;平均奧氮平劑量(9.9±2.2)mg/d;平均奧氮平治療時(shí)間(3.2±1.4)月。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組以上各項(xiàng)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P 均＞0.05)。

1.2 方法

本研究為隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，研究時(shí)間為12周。

1.2.1 藥物治療 研究對(duì)象接受單一奧氮平治療，研究期間劑量維持不變。根據(jù)隨機(jī)分組方案，二甲雙胍組在入組當(dāng)晚開始加用二甲雙胍250mg，次日加量為250mg，2 次/d(早、中餐時(shí));第5d 加至250mg，3 次/d(早、中、晚餐時(shí));1 周后增量至500mg，2 次/d(早、中餐時(shí))。安慰劑組則予同樣數(shù)量的、外形類似的含淀粉模擬片。不合并使用其他抗精神病藥物;在研究期間，允許酌情使用苯二氮卓類藥物、安坦。

1.2.2 體脂指標(biāo)測(cè)定 于治療前、治療后12 周末各測(cè)定1 次，具體方法為①簡(jiǎn)易體脂指標(biāo)測(cè)定:空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)定體重、身高，計(jì)算體重指數(shù)(Body mass index，BMI);取兩側(cè)肋弓下緣與髂嵴連線中點(diǎn)、劍突與臍連線中點(diǎn)水平緊貼皮膚測(cè)量腰圍(Waist circumstance，WC)，上述所有指標(biāo)均由同一專人進(jìn)行測(cè)量;②精確體脂指標(biāo)測(cè)定:體脂率(Body fat percent，BF%)測(cè)定采用韓國Biospace 公司的Inbody－220人體成分分析儀，通過生物電阻抗原理測(cè)定體脂率。測(cè)定時(shí)受試者去鞋去襪，雙足置于足電極上，同時(shí)雙手置于手電極，輸入受試者的年齡、身高和性別后，由儀器自動(dòng)獲得BF%。

1.2.3 脂聯(lián)素測(cè)定 于治療前、治療后12 周末各測(cè)定1 次，具體方法為空腹12 小時(shí)以上于晨8:00～10:00 采集靜脈抗凝血3mL，離心10min(4000轉(zhuǎn)/分)后分離血清，置于－70℃冰箱內(nèi)妥善保存?zhèn)錅y(cè)。應(yīng)用雙抗體夾心法測(cè)定標(biāo)本中人脂聯(lián)素(ADP)水平，所使用試劑由廈門慧嘉生物科技有限公司提供;按操作說明書進(jìn)行、采用酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算脂聯(lián)素濃度。

1.2.4 其他 推薦患者按飲食與運(yùn)動(dòng)處方安排日常生活，采取門診隨訪時(shí)及2 周1 次電話隨訪，督促患者按執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)方案。具體如下，患者的總熱量控制在6903KJ/d 以下，每日總熱量中，脂肪占＜30%(飽和脂肪酸＜7%)，碳水化合物占55%，蛋白質(zhì)占15%～20%，每日攝入的膽固醇在200mg/d 以下。原則上要求每天持續(xù)進(jìn)行至少30 分鐘的全身性有氧運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以輕至中度為主。同時(shí)要減少睡眠時(shí)間，減少看電視等靜坐行為。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)、計(jì)量資料的組間比較，分別采用χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);計(jì)量資料組內(nèi)比較，采用配對(duì)t 檢驗(yàn);相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)系數(shù)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 二甲雙胍組、安慰劑組治療前后血清脂聯(lián)素、簡(jiǎn)易和精確體脂指標(biāo)的比較

兩組治療前脂聯(lián)素、BMI、WC、BF%無顯著差異性(P 均＞0.05);治療后12 周末，二甲雙胍組脂聯(lián)素水平較治療前顯著增高(P ＜0.01)、BMI、WC、BF%均較治療前顯著下降(P ＜0.05～0.01);安慰劑組較治療前BMI、WC、BF%均較治療前顯著增高(P ＜0.05～0.01)、脂聯(lián)素較治療前無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 二甲雙胍組、安慰劑組治療前后血清脂聯(lián)素、簡(jiǎn)易和精確體脂指標(biāo)變化值的比較

二甲雙胍組治療前后脂聯(lián)素的增加值及BMI、WC、BF%的降低值均顯著高于安慰劑組(配對(duì)t 檢驗(yàn)，t=3.775～4.754，P 均＜0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后脂聯(lián)素、簡(jiǎn)易和精確體脂指標(biāo)的比較(±s)

表1 兩組治療前后脂聯(lián)素、簡(jiǎn)易和精確體脂指標(biāo)的比較(±s)

注:與治療前比較，經(jīng)t 檢驗(yàn)aP ＜0.05、bP ＜0.01;組間比較，經(jīng)t 檢驗(yàn)cP ＜0.01

二甲雙胍組(n=35)安慰劑組(n=36)項(xiàng) 目 脂聯(lián)素(mg/L) 體重指數(shù) 腰圍(cm) 體脂率(%) 脂聯(lián)素(mg/L) 體重指數(shù) 腰圍(cm) 體脂率(%)治療前 12.7±1.3 25.2±1.3 89.1±6.3 29.6±4.2 13.0±1.5 24.9±1.3 88.8±6.0 29.8±3.8治療后12 周末 13.9±1.5bc 25.0±1.2ac 87.7±6.0 bc 28.4±3.2bc 12.4±1.3 25.2±1.2b 89.5±5.9a 30.7±3.9a變化值 1.3±1.5 -0.2±0.6 -1.3±2.5 -1.2±2.3 -0.5±1.7 0.3±0.4 0.7±2.0 0.9±2.1 t 5.127 2.140 3.097 3.176 1.740 3.947 2.157 2.457 P ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05

2.3 二甲雙胍組治療前后血清脂聯(lián)素變化值與BMI、WC、BF%變化值的相關(guān)性

相關(guān)分析顯示，二甲雙胍組治療前后血清脂聯(lián)素變化值與WC、BF% 變化值顯著負(fù)相關(guān)(r =-0.383，-0.447;P ＜0.05，0.01)，與BMI 變化值的相關(guān)性不顯著(P ＞0.05)。

3 討 論

人們?cè)陉P(guān)注二甲雙胍降低奧氮平治療患者體脂指標(biāo)的同時(shí)，也對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制做了不少的探索。這是因?yàn)轶w脂指標(biāo)所反映的、或說其實(shí)質(zhì)是脂肪代謝紊亂，而后者是近年對(duì)MS 本質(zhì)與發(fā)病機(jī)制的最新認(rèn)識(shí)。早在1988年Reaven 提出“X 綜合征(Syndrome X)”、即“代謝綜合征”的前身這一概念時(shí)，就將它與胰島素抵抗(IInsulin resistance，IR)聯(lián)系到了一起，IR 作為MS 病理基礎(chǔ)的觀點(diǎn)一度占據(jù)了主導(dǎo)地位。但近年對(duì)MS 的認(rèn)識(shí)逐步由胰島素抵抗中心說轉(zhuǎn)向?yàn)橹敬x紊亂中心論，強(qiáng)調(diào)在脂肪代謝紊亂的基礎(chǔ)上理解胰島素抵抗與MS［14-15］。對(duì)此最顯著的體現(xiàn)是，2005年美國/歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(ADA/EASD)、美國心臟協(xié)會(huì)/美國國立衛(wèi)生院心肺血液研究所(AHA/NHLBI)達(dá)成共識(shí)聲明，認(rèn)為MS 與多因素有關(guān)、胰島素抵抗不足以解釋MS 的發(fā)病機(jī)制，而將脂肪代謝紊亂列為MS 的首要致病因素［16］。2005年美國糖尿病學(xué)會(huì)、國際糖尿病聯(lián)盟、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)結(jié)束了有關(guān)MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的分歧、達(dá)成共識(shí)，同意將肥胖特別是中心型肥胖作為MS 的核心。就這一點(diǎn)而言，二甲雙胍對(duì)體脂影響的探討，在認(rèn)識(shí)二甲雙胍干預(yù)奧氮平治療患者M(jìn)S 機(jī)制中具有重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療伴顯著體重增加的精神分裂癥患者在接受二甲雙胍治療后，BMI、WC、BF%均顯著降低，而安慰劑組則有不同程度的增高，兩組間的簡(jiǎn)易、精確體脂指標(biāo)的變化趨勢(shì)顯著是不同的。進(jìn)一步對(duì)治療前后變化值進(jìn)行組間比較分析，也顯示二甲雙胍組顯著優(yōu)于安慰劑組。二甲雙胍對(duì)BMI、WC 的改善作用，國內(nèi)外既往報(bào)道較多，多數(shù)結(jié)果支持其干預(yù)有效性［5，17-18］，本研究與此一致。與既往研究有所不同，本研究對(duì)二甲雙胍干預(yù)后BF%的改變也做了觀察，對(duì)此目前國內(nèi)外研究均較少。這主要是考慮到BF%作為精確體脂指標(biāo)，在反映體脂改變時(shí)，其精準(zhǔn)度、靈敏性往往較簡(jiǎn)易體脂指標(biāo)更佳［19］。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)BF%與簡(jiǎn)易體脂指標(biāo)間有較好的相關(guān)性［19］，這就不難理解本研究觀察到二甲雙胍干預(yù)后BF%出現(xiàn)與簡(jiǎn)易體脂指標(biāo)一樣的變化趨勢(shì)。本研究中安慰劑組體脂指標(biāo)均隨時(shí)間推移而有所增高，考慮是安慰劑組患者平均奧氮平治療時(shí)間僅3月左右，體重尚未達(dá)到增加的平臺(tái)期，故體脂指標(biāo)繼續(xù)有上升趨勢(shì)。

本研究的一個(gè)重要觀察點(diǎn)，是二甲雙胍干預(yù)前后脂聯(lián)素的變化情況。脂肪組織功能學(xué)的最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪組織不僅是人體最大的能量?jī)?chǔ)存器官，同時(shí)也具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能［20］，其所分泌的各種活性產(chǎn)物被統(tǒng)稱為脂肪因子，脂聯(lián)素即其中之一。脂聯(lián)素對(duì)胰島素在靶組織的生物學(xué)效應(yīng)有調(diào)控作用;與胰島素抵抗、脂肪分布與沉積等的形成機(jī)制有關(guān)［21］;在MS 的發(fā)生、發(fā)展過程中，發(fā)揮了重要的作用。本研究觀察到在二甲雙胍干預(yù)后，脂聯(lián)素水平有顯著的降低。既往在MS 患者或DM 患者中進(jìn)行的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，雖與本研究對(duì)象疾病特征有所不同，但研究結(jié)果一致［13，22］。進(jìn)一步分析則發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組患者脂聯(lián)素水平與各項(xiàng)體脂指標(biāo)的變化值間存在負(fù)相關(guān)性，即脂聯(lián)素水平增高越明顯，其體脂指標(biāo)降低越為顯著。有分析認(rèn)為［22］，二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗，從而減輕受治患者的高胰島素水平;而高胰島素可減少脂聯(lián)素的分泌，是低脂聯(lián)素血癥的重要原因。隨著脂聯(lián)素水平的升高，可通過脂聯(lián)素對(duì)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖物活化受體－α(PPAR－α)通路的作用，增加線粒體內(nèi)的脂肪酸β氧化過程;也可通過對(duì)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP－ 1c)的下調(diào)、減少自身脂肪酸的合成［23-24］，從而降低體脂，這在一定程度上解釋了本結(jié)果。

既往研究顯示，脂聯(lián)素水平與BMI、WC 均有顯著的相關(guān)性。本研究則顯示，在脂聯(lián)素與各項(xiàng)體脂指標(biāo)變化值的相關(guān)性中，依次是BF% ＞W(wǎng)C ＞BMI;其中，脂聯(lián)素與BMI 的相關(guān)性水平不顯著，與既往的觀點(diǎn)不完全一致。我們是這樣理解的，各種體脂指標(biāo)雖均可一定程度反映體脂，但觀察角度是不同的、相互之間并不總是平行的。BMI 雖然考慮了身高因素對(duì)體重的影響，但并不能區(qū)分脂肪與非脂肪組織如骨骼、肌肉的差異，特別是對(duì)骨骼及肌肉占重顯著的男性尤為明顯，故反映體脂的精度最差;腰圍主要反映了局部的脂肪沉積水平，但由于腰圍的組成中還包括了非脂肪組織的其他結(jié)構(gòu)，故反映變化量不大的脂肪沉積水平改變相對(duì)不敏感;而BF%則是依據(jù)電阻抗的原理來推論脂肪組織量，既可精確地反映機(jī)體脂肪的占比，又可敏感地反映其變化。因此，這種相關(guān)密切程度的差異性，主要是與這3 項(xiàng)體脂指標(biāo)在反映人體脂肪代謝方面價(jià)值不一有關(guān)。但這一結(jié)果，從另一個(gè)側(cè)面也反映了脂聯(lián)素與脂肪代謝之間有著緊密的內(nèi)在聯(lián)系，支持脂聯(lián)素可能參與了二甲雙胍改善奧氮平致體重增加的精神分裂癥患者，體脂指標(biāo)的降低與改善過程。

本研究主要不足在于:①二甲雙胍組有一定的性別偏倚，而男女性別在脂肪代謝特點(diǎn)如分布、含量等均有一定的差異，可能影響結(jié)果;②觀察時(shí)間偏短，二甲雙胍對(duì)體脂的影響作用出現(xiàn)較晚，且往往隨著時(shí)間推移而繼續(xù)發(fā)生作用，故應(yīng)延長隨訪時(shí)間。

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