吳堅堅，方針強(qiáng)，賈維勝，周 鋒，陳 偉，葉 鋼 (第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院泌尿外科，重慶400037)

2 型糖尿病是糖尿病最主要的類型，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1-2］。近年來，許多研究［3-5］表明2 型糖尿病能顯著增加肝癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。在泌尿系統(tǒng)的惡性腫瘤中，腎癌是繼膀胱癌和前列腺癌之后的第三大惡性腫瘤。盡管腎癌的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但吸煙、肥胖、高血壓等因素已被證實(shí)可促進(jìn)腎癌的發(fā)生發(fā)展［6-7］。同時，吸煙、肥胖等因素與2 型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)［8-9］，因此我們推測2型糖尿病和腎癌可能具有潛在的關(guān)聯(lián)。

許多流行病學(xué)研究［10-17］對2 型糖尿與腎癌的關(guān)系進(jìn)行了探討，但其結(jié)果并不一致。曾經(jīng)有2 項(xiàng)研究［18-19］通過Meta 分析已經(jīng)證實(shí)糖尿病可以顯著增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，但是這2 項(xiàng)研究綜合了其他類型的糖尿病，并沒有明確單獨(dú)指出2 型糖尿病是否為腎癌的危險因素，而且研究中納入了病例對照研究，明顯增加了選擇偏倚、信息偏倚，使結(jié)果受到一定的影響。因此，為了進(jìn)一步闡明2 型糖尿病和腎癌之間的確切關(guān)系，本文以隊列研究進(jìn)行Meta 分析。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

電子檢索PubMed、Medline、CNKI 及維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2014 年7 月所有關(guān)于2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的隊列研究。英文檢索關(guān)鍵詞為“renal cell cancer”或“renal cell carcinoma”或“kidney cancer”和“diabetes mellitus”或“type 2 diabetes”;中文檢索詞為“腎癌”和“2 型糖尿病”或“糖尿病”。并通過手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，必要時聯(lián)系原文獻(xiàn)作者以獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究相關(guān)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn):①文章為隊列研究;②文章主題是2 型糖尿病與腎癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系;③文章完整報道了統(tǒng)計指標(biāo)相對危險度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)，或統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)可通過文章中數(shù)據(jù)計算獲得;④文章以中文或英文方式全文發(fā)表。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①文章為病例對照研究、綜述、個案報道、基礎(chǔ)動物實(shí)驗(yàn)等;②文章報道內(nèi)容(如暴露因素、結(jié)局事件)與本研究無關(guān);③文章未完整的報道統(tǒng)計指標(biāo)相對危險度或比值比，或通過文章中數(shù)據(jù)不能得出;④文章以非中文或者非英文方式發(fā)表;⑤文章以摘要、會議論文、信件等方式發(fā)表。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初步排除明顯不符合的文獻(xiàn)，對可能被納入的文獻(xiàn)均進(jìn)行全文閱讀。

1.3 數(shù)據(jù)采集

根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)有針對性地收集以下相關(guān)資料:第一作者的姓名、發(fā)表時間、研究人群、研究對象年齡范圍、發(fā)病例數(shù)和研究總?cè)藬?shù)、多因素校正獲得的相對危險度RR 及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)。

1.4 統(tǒng)計分析

本研究采用STATA 12.0 軟件進(jìn)行分析。以相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)評價2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。通過f 檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果無異質(zhì)性(P ＞0.05，I2＜50%)，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如果存在異質(zhì)性(P ＜0.05，I2＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;依次排除各個文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，以探討每個納入文獻(xiàn)對總體結(jié)果的影響;最后，以Begg’s 檢驗(yàn)及Egger’s 檢驗(yàn)明確是否存在發(fā)表偏倚。在本研究中，所有統(tǒng)計結(jié)果P ＜0.05，則認(rèn)為有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最初在以上數(shù)據(jù)庫中檢索到2 024篇相關(guān)文獻(xiàn)，但是其中大部分文獻(xiàn)被排除。最后，共有8 篇符合本研究要求的文獻(xiàn)被納入［10-17］。文獻(xiàn)檢索流程如圖1。納入的8 篇隊列研究發(fā)表時間為2004 年至2014 年，全部以英文形式發(fā)表。共納入2 型糖尿病暴露人數(shù)1 266 969 例，腎癌發(fā)病例數(shù)3 819 例;按研究人群統(tǒng)計，美國3 篇［10，14-15］，英國2 篇［11-12］，瑞典1 篇［13］，中國臺灣1 篇［16］，中國大陸1 篇［17］;4 項(xiàng)研究區(qū)分了男女性各自的腎癌發(fā)病風(fēng)險;6 項(xiàng)結(jié)果顯示2 型糖尿病能顯著增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，4 項(xiàng)結(jié)果顯示2 型糖尿病并不是腎癌的危險因素。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 Meta 分析結(jié)果

我們對納入的8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=96.2%，P ＜0.05，說明各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系進(jìn)行分析，通過軟件得出合并值RR及95%CI為1.55(1.24，1.92)，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明與非2 型糖尿病人群相比，2 型糖尿病人群中腎癌的發(fā)病風(fēng)險顯著提高，2 型糖尿病是腎癌的危險因素，分析結(jié)果見圖2。

圖2 2 型糖尿病與腎癌發(fā)病關(guān)系的Meta 分析結(jié)果

根據(jù)不同性別進(jìn)行亞組分析。如圖3 所示，納入的8 篇文獻(xiàn)中，各有3 篇文獻(xiàn)分別給出了2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險在男性和女性人群中的關(guān)系。通過軟件分析得出，在女性人群中，2 型糖尿病能顯著增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，RR 及95%CI為1.66(1.07，2.56)，P ＜0.05;在男性人群中，仍然發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病是腎癌的危險因素，RR及95%CI為1.30(1.05，1.61)，P ＜0.05。

圖3 男性及女性人群中2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系

2.3 敏感性分析

為了探討各個納入文獻(xiàn)對總體結(jié)果的影響，我們進(jìn)行了敏感性分析。依次排除各個納入文獻(xiàn)，剩余研究的合并值與總體結(jié)果相比變化不大，均提示2 型糖尿病是腎癌的發(fā)病風(fēng)險，說明結(jié)果較為可靠。敏感性分析結(jié)果見圖4。

圖4 敏感性分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

我們以Begg’s 及Egger’s 檢驗(yàn)明確是否存在發(fā)表偏倚。如圖5 所示，所納入文獻(xiàn)基本對稱分布于區(qū)域內(nèi)。同時，Begg’s檢驗(yàn)(P=0.858)及Egger’s 檢驗(yàn)(P =0.409)提示無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，即本研究受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究通過對納入的8 項(xiàng)隊列研究進(jìn)行Meta 分析提示，2 型糖尿病能顯著增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，與非2 型糖尿病人群相比，患2 型糖尿病人群腎癌的發(fā)病風(fēng)險增加了55%。

盡管已有較多的研究［20-22］對糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系進(jìn)行了探討，但是這些研究并沒有單獨(dú)闡明2型糖尿病與腎癌的發(fā)病關(guān)系。1985 年O’Mara 等［23］進(jìn)行的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病能增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，但研究只納入了女性人群，并沒有對總體2 型糖尿病人群進(jìn)行研究，具有一定的選擇偏倚和信息偏倚。后續(xù)一些隊列研究［10-12］并沒有明確2 型糖尿病是腎癌的危險因素，但是2010 年的一項(xiàng)隊列研究［13］表明2 型糖尿病人群中腎癌發(fā)病率是正常人群的2.5倍。相似的，最近的2 項(xiàng)隊列研究［16-17］提示2 型糖尿病能顯著提高腎癌的發(fā)病風(fēng)險。眾多研究不一致的結(jié)論給研究者們帶來了困惑，為了進(jìn)一步闡明2 型糖尿病與腎癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，本研究對納入文獻(xiàn)進(jìn)行合并，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病和腎癌的發(fā)病風(fēng)險有著密切聯(lián)系，前者可能是促進(jìn)后者發(fā)生發(fā)展的重要因素。

迄今為止，有關(guān)2 型糖尿病增加腎癌發(fā)病風(fēng)險的具體機(jī)制還不完全明確，目前認(rèn)為其與胰島素抵抗、高血糖以及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平增高等因素有關(guān)［24］。主要原因有:①胰島素不僅可以促進(jìn)惡性細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，而且能夠刺激IGF-1 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)有絲分裂，減少細(xì)胞凋亡，增加腫瘤發(fā)生的概率［25-26］;②高血糖可通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝、Ras 系統(tǒng)、及激活蛋白激酶系統(tǒng)引起致癌作用［27-28］;③2 型糖尿病可以通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生和提高氧化應(yīng)激而發(fā)生致癌作用［14］;④早期2 型糖尿病會導(dǎo)致腎臟肥大，這可能也是2 型糖尿病導(dǎo)致腎癌的另一重要環(huán)節(jié)［20］。

與其他同類研究相比，本研究具有明顯的優(yōu)勢。我們采用Meta 分析的方法首次單獨(dú)闡明了2 型糖尿病和腎癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系，本研究中所有納入文獻(xiàn)均為隊列研究，明顯減少了研究人群的選擇性偏倚，而且本研究通過Meta 分析法合并后，樣本量顯著增大，明顯提高了結(jié)論的說服力。雖然本研究確定了2 型糖尿病和腎癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，但是還是有幾點(diǎn)不足需要說明:①大部分的研究都是來自西方國家，這些國家的高脂肪、高熱量的飲食習(xí)慣可能會增加2 型糖尿病和腎癌的發(fā)病風(fēng)險［29］。②不同的腎癌病理類型及分級可能會影響結(jié)果的解釋。有研究［18］表明，糖尿病對腎癌總體危險度的影響明顯高于對腎透明細(xì)胞癌的影響。③使用降糖藥物可能會影響2 型糖尿病和腎癌之間的關(guān)聯(lián)，例如胰島素的使用可能會增加多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險［30］，二甲雙胍的使用可能會降低患前列腺癌的風(fēng)險［31］。④本研究存在明顯的異質(zhì)性，如研究人群、腎癌的病理類型以及其他一些未校正的因素存在于各研究之間。

綜上所述，本研究結(jié)果提示2 型糖尿病能夠增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險。這一結(jié)論可以為腎癌的預(yù)防和治療提供科學(xué)依據(jù)，提倡廣大人群健康飲食、適當(dāng)鍛煉，積極預(yù)防控制2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，對降低腎癌的發(fā)病具有重要意義。

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