董雪剛 郭麗春△ 劉祖松 曾德志

①中國.湖北省武穴市精神病醫(yī)院 435400 ②湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院(湖北咸寧) 437100 △通訊作者 E-mail:664279701@qq.com

精神分裂癥是臨床上最常見的一組重性精神障礙，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率的特點(diǎn)，疾病負(fù)擔(dān)沉重［1］。目前，精神分裂癥病因尚未完全闡明，也缺少根治技術(shù)，抗精神病藥長期規(guī)范治療是精神分裂癥最主要的手段之一。但精神分裂癥是一組異質(zhì)性疾病，臨床療效存在明顯的個體差異，即使是新型抗精神病藥，仍有部分患者無明顯療效，特別是以陰性癥狀為主的精神分裂癥，存在較多難治病例，臨床治療頗為棘手［2］。阿立哌唑是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型抗精神病藥，文獻(xiàn)報道，本品對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀均有顯著的療效，并能改善認(rèn)知損害和情感癥狀［3-4］，尤其適合于老年或合并有軀體疾病患者，并能有效地改善生活質(zhì)量［5］，對難治性精神分裂癥也有較好的療效［6］。本文以舒必利做對照，就阿立哌唑治療以陰性癥狀為主精神分裂癥的臨床療效與安全性進(jìn)行探討。

1 對象與方法

1.1 對象

選自2013年1月－2014年5月我院住院患者，均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》(CCMD－3)有關(guān)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～65歲，性別不限;入院時陽性與陰性綜合征量表(PANSS)［7］評定，總分≥60 分;臨床表現(xiàn)以陰性癥狀為主，PANSS 陰性癥狀因子分－陽性癥狀因子分≥10分［2］;患者未使用過阿立哌唑或舒必利治療且對兩種藥物無明顯禁忌;患者家屬知情同意履行了簽字手續(xù);排除合并有嚴(yán)重軀體疾病患者和妊娠哺乳期婦女。為控制偏倚，病例分組采用分層隨機(jī)分配法，按性別與是否復(fù)發(fā)兩項特征將患者分為4 群，每群各自依入院順序隨機(jī)分為研究組與對照組，每小組10 例，最后合并為總的研究組和對照組，每組40例。本研究共有6 例中途退出研究，按脫落處理，在后續(xù)住院患者中選擇類似病例予以補(bǔ)充，保持樣本量不變。兩組中男/女、首發(fā)/復(fù)發(fā)病例數(shù)相等。研究組年齡平均(42.25±15.64)歲;受教育年限平均(9.45±2.35)年;病程1 個月至16年，中位數(shù)9.5年。對照組年齡平均(43.45±16.42)歲;受教育年限平均(9.32±2.29)年;病程2 個月至18年，中位數(shù)10年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。

1.2 方法

為排除其他抗精神病藥對研究結(jié)果的影響，對正在治療者采用漸增漸減交替法，在1 周內(nèi)替換原用抗精神病藥。入組后，研究組用阿立哌唑口腔崩解片(商品名:博思清，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5mg/片×20/盒)治療，起始劑量5 mg/d，1 周內(nèi)增至20 mg/d，研究期間平均劑量(15.25±2.45)mg/d。對照組使用舒必利片(江蘇天力士帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100mg/片×100/瓶)治療，起始劑量200mg/d，1 周內(nèi)增至1000 mg/d，研究期間平均劑量(850.75±75.45)mg/d。兩組設(shè)置相同的心理干預(yù)，但不合用其他有抗精神病作用的藥物或療法。如患者出現(xiàn)興奮躁動、焦慮不眠，可短期聯(lián)用苯二氮卓類藥物。對不良反應(yīng)不預(yù)防性用藥，出現(xiàn)后如患者不能耐受，可酌情對癥處理。連續(xù)觀察治療12 周，中途不得更換治療藥物(否則按脫落處理)，研究結(jié)束后根據(jù)臨床療效和患者反應(yīng)，征求家屬意愿酌情調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。

觀察指標(biāo):采用PANSS 和和副反應(yīng)量表(TESS)［7］評定臨床療效和安全性，入組時評定1 次作為基線，入組后第2、4、8、12 周末各評定1 次，同時監(jiān)測的項目有:血、尿常規(guī)，血糖、血脂、電解質(zhì)，肝、腎功能，心電圖，X 線胸片和體質(zhì)量。臨床療效以PANSS 總分減分率進(jìn)行判定:采用4 分法，總分減分率＜25%為無效，≥25%為有效，≥50%為顯效，≥75%為臨床治愈［8］。為排除評分者的主觀偏向，量表評定由兩名對分組情況不知情的高年資醫(yī)師操作，同時為了控制不同評分者之間的評分偏倚，評定前進(jìn)行了量表測量訓(xùn)練，一致性評定Kappa 系數(shù)＞0.92。

1.3 統(tǒng)計處理

采用SPSS 18.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用配對(組內(nèi)比較)和成組(組間比較)t 檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

在治療后第4、8 周末，兩組臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，在第12 周末，研究組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n=40)

表2 兩組PANSS 評分比較(n=40，±s)

表2 兩組PANSS 評分比較(n=40，±s)

注:與基線比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;組間比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

PANSS 組別 基線 治療2 周 治療4 周 治療8 周 治療12周陽性癥狀 研究組 16.82±4.21 14.45±4.56* 11.82±3.12＊＊ 9.12±1.21＊＊ 8.82±0.66＊＊對照組 17.10±4.56 15.85±4.41 10.62±2.22＊＊ 8.12±0.64＊＊ 8.01±0.51＊＊t -0.285 -1.396 1.983 4.630## 6.142##陰性癥狀 研究組 27.55±7.85 26.82±6.89 24.02±4.21* 16.85±4.14＊＊ 11.42±3.11＊＊對照組 27.85±7.61 26.45±5.26 25.92±4.23 21.12±4.61＊＊ 16.52±4.21＊＊t -0.173 0.270 -2.014# -4.359## -6.162##精神病理 研究組 42.28±12.46 36.72±9.26* 30.12±7.44＊＊ 26.46±5.45＊＊ 21.12±3.21＊＊對照組 41.86±12.14 36.52±9.21* 33.46±6.21＊＊ 30.12±5.31＊＊ 26.82±4.21＊＊t 0.153 0.097 -2.180# -3.042## -6.810##總 分 研究組 86.65±22.85 77.99±20.45* 65.96±11.87＊＊ 52.43±9.86＊＊ 41.36±6.46＊＊對照組 86.81±24.12 78.82±19.21* 70.00±10.24＊＊ 59.36±9.29＊＊ 51.35±8.14＊＊t -0.030 -0.187 -1.630 -3.235## -6.080##

2.2 兩組PANSS 評分比較

兩組治療后PANSS 總分與各因子分均較基線顯著下降(陽性癥狀對照組在第2 周末和陰性癥狀研究組在第2 周末、對照組在第2、4 周末除外)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01 或0.05)。同期對照比較，陰性癥狀和精神病理因子積分，在治療后第4、8、12 周末，總分在第8、12 周末，研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01 或0.05);但陽性癥狀因子積分在第8、12 周末，研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

研究組出現(xiàn)惡心嘔吐5 例，頭痛3 例，失眠3例，口干與心動過速各1 例，但反應(yīng)比較輕微，患者可以耐受，且出現(xiàn)在用藥早期，未經(jīng)處理逐漸消失。對照組出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)21 例，興奮10 例，失眠9例，體重增加8 例，月經(jīng)失調(diào)6 例，心電圖改變1 例，需要進(jìn)行對癥處理。不良反應(yīng)總發(fā)生率，研究組20%(8/40)低于對照組60%(24/40)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.333，P=0.000)。

3 討 論

以陰性癥狀為主精神分裂癥的治療是臨床上一個亟待解決的難題，這類患者對抗精神病藥治療反應(yīng)不良甚至無反應(yīng)，療效很差，容易出現(xiàn)社會功能損害和精神衰退。在新型非典型抗精神病藥問世以前，舒必利被認(rèn)為是治療此類患者的首選藥物，對緩解患者陰性癥狀、改善社會功能、提高生活質(zhì)量有一定療效，而且錐體外系反應(yīng)相對較輕，所以容易被患者接受。但舒必利與其他典型抗精神病藥一樣，受體選擇性差，在發(fā)揮治療作用的同時，出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，尤其是體重增加和月經(jīng)紊亂，臨床使用受到了一定限制。

阿立哌唑是本世紀(jì)初開發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥，屬于喹啉酮衍生物，是一種多巴胺D2受體部分激動劑，對D2、D3、5－HT1A、5－HT2A、5－HT2B 受體有高度親和力［9］。是第一個“多巴胺(DA)系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，在DA 能神經(jīng)傳遞水平較低的腦區(qū)，可保持或增進(jìn)神經(jīng)傳遞，上調(diào)低興奮狀態(tài)的DA 神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能，在DA 能神經(jīng)傳遞水平太高的腦區(qū)降低傳遞功能，下調(diào)亢進(jìn)的DA 活性，改善陽性癥狀，并可維持正常的DA 生理功能［10］。同時也對5－HT1A 產(chǎn)生部分激動作用，對5－HT2A 起阻斷作用，此特征與減少錐體外系反應(yīng)(EPS)和陰性癥狀以及情感癥狀的效果有關(guān)［11］。不影響運(yùn)動功能和催乳素水平，對糖、脂代謝幾乎無影響是阿立哌唑的一大優(yōu)勢［12］，臨床上常利用這一特點(diǎn)，以改善其他非典型抗精神病藥引起的高催乳血癥［13］和糖、脂代謝紊亂［14-15］。

本研究顯示，兩組治療后PANSS 評分均較基線顯著下降，提示阿立哌唑和舒必利對以陰性癥狀為主精神分裂癥均有一定療效。同期對照分析發(fā)現(xiàn)，研究組陰性癥狀和精神病理因子分及總分顯著低于對照組，提示對陰性癥狀和一般精神病理癥狀，阿立哌唑的治療效果優(yōu)于舒必利，但對于陽性癥狀，阿立哌唑較舒必利稍微遜色，但總體療效阿立哌唑優(yōu)于舒必利。安全性方面，研究組不良反應(yīng)輕，發(fā)生率較對照組顯著為低，提示阿立哌唑比舒必利臨床使用更為安全。因此，阿立哌唑可作為治療以陰性癥狀為主精神分裂癥的一線藥物。但本研究樣本量較小，其結(jié)論期待更大樣本更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼眚?yàn)證和支持。

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