雷小燦 李蘭玉 李志鵬 崔奎青 劉慶友 石德順

（廣西大學(xué) 亞熱帶農(nóng)業(yè)生物資源保護(hù)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530004）

BMP1基因在動(dòng)物卵泡發(fā)生和胚胎發(fā)育中的表達(dá)規(guī)律及調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

雷小燦 李蘭玉 李志鵬 崔奎青 劉慶友 石德順

（廣西大學(xué) 亞熱帶農(nóng)業(yè)生物資源保護(hù)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530004）

骨形態(tài)發(fā)生蛋白1（BMP1）是一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶，它在細(xì)胞外基質(zhì)的形成以及調(diào)控TGFβ信號(hào)通路的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BMP1基因在動(dòng)物卵泡發(fā)育過(guò)程中具有不同程度表達(dá)，并以某種形式參與了動(dòng)物胚胎的發(fā)生和發(fā)育過(guò)程。開(kāi)展對(duì)BMP1基因的研究將有助于人們從基因角度進(jìn)一步闡明動(dòng)物卵泡的形成和胚胎發(fā)育的機(jī)制，對(duì)醫(yī)學(xué)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域?qū)a(chǎn)生積極的影響。著重從BMP1基因在動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)定位、功能及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

BMP1；卵泡發(fā)生；胚胎發(fā)育；表達(dá)規(guī)律；機(jī)制

骨形態(tài)發(fā)生蛋白1（BMP1）最早從牛成骨性浸出物中分離出來(lái)一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶［1］，因其與BMPs家族的其他成員一樣具有骨誘導(dǎo)活性而得名［2］。與屬于TGF-β家族的BMP2-7基因不同，BMP1具有獨(dú)特的蛋白結(jié)構(gòu)域，包括了一個(gè)蝦紅素家族金屬蛋白酶的保守蛋白酶區(qū)，BMP-1 類成員主要由BMP1、TLD、mTLD、mTLL-1和mTLL-2 等組成［3］。BMP1基因缺失和突變會(huì)造成小鼠、人、斑馬魚(yú)等動(dòng)物骨骼的成骨不全癥［4-7］，條件性敲除BMP1和TLL1基因小鼠表現(xiàn)出成骨不全癥所特有的骨骼顯著變?nèi)鹾妥兇嗟奶卣?，并伴有骨質(zhì)軟化，骨密質(zhì)疏松，骨細(xì)胞成熟缺陷以及骨細(xì)胞標(biāo)志物硬骨素表達(dá)的顯著下降［4］。在骨質(zhì)脆弱的人類和斑馬魚(yú)中，BMP1信號(hào)肽區(qū)存在純合子突變，導(dǎo)致其分泌功能和翻譯后修飾的狀態(tài)被改變，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法生成成熟的膠原纖維，造成人類和斑馬魚(yú)骨密度增高和多發(fā)性骨折現(xiàn)象［5］。此外，病人錯(cuò)義突變的BMP1可以造成人類的成骨不全癥［6］。

前期研究主要集中于BMP1基因在骨骼發(fā)育方面的作用，有報(bào)道顯示BMP1在沒(méi)有骨骼的早期胚胎發(fā)育過(guò)程中有不同程度的表達(dá)［8］，且在卵泡發(fā)生和胚胎發(fā)育的過(guò)程中亦有表達(dá)，這暗示了BMP1基因表達(dá)對(duì)于調(diào)控動(dòng)物卵泡發(fā)生可能具有重要作用［9］。本文將著重從BMP1基因動(dòng)物卵子發(fā)生和胚胎發(fā)育中的表達(dá)規(guī)律、功能及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 BMP1基因分子的結(jié)構(gòu)

通過(guò)提取NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的各種不同物種的BMP1基因的序列，進(jìn)行序列比對(duì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域分析，我們得知BMP1在多個(gè)物種都具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。它們的結(jié)構(gòu)域排列組成為：信號(hào)肽（Signal peptide）和前肽（Proregion）后緊接著金屬蛋白酶區(qū)，以及數(shù)量不等的CUB區(qū)（Complement-Uegf-BMP-1 domain，CUB domain）和類EGF區(qū)（Epidermal growth factor-like domain，EGF-like domain），并且各結(jié)構(gòu)域在氨基酸數(shù)量及其相似程度上極其相似或相近。通過(guò)序列比對(duì)，結(jié)果顯示，BMP1基因在動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中保持著很高的保守特性，是一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶［1］。此外，生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示這些蛋白結(jié)構(gòu)域的存在，與BMP1基因參與軟骨凝集、細(xì)胞分化、脂類代謝、骨化形成和蛋白水解等生物學(xué)進(jìn)程密不可分，并對(duì)BMP1基因和鈣、鋅離子結(jié)合及其所具備的細(xì)胞因子活性、生長(zhǎng)因子活性、金屬蛋白酶活性等功能的闡釋提供重要理論依據(jù)。

2 BMP1基因在動(dòng)物卵泡發(fā)生和胚胎發(fā)育中的表達(dá)規(guī)律和功能

Maéno［10］克隆了非洲爪蟾早期胚胎的BMP1基因發(fā)現(xiàn)，其與人BMP1基因有82%的氨基酸相似性，通過(guò)Northern Blot技術(shù)在囊胚和原腸胚時(shí)期檢測(cè)到了3種大小不同的mRNA（長(zhǎng)度分別為2.9、5.2和6.6 kb），以此推測(cè)，BMP1具有不同的選擇性剪切體。本課題組的研究結(jié)果也表明，BMP1基因同樣以不同剪切體的形式存在于胎水牛不同的器官組織中，這也暗示了BMP1基因在不同組織中發(fā)揮著不同的功能。之后，不同的研究學(xué)者通過(guò)各種方法對(duì)BMP1基因的表達(dá)規(guī)律進(jìn)行了詳細(xì)研究。BMP1基因在成年爪蟾的卵巢中呈高表達(dá)存在，從桑椹胚到蝌蚪時(shí)期其表達(dá)逐漸增加［10］。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者對(duì)海膽B(tài)MP1基因進(jìn)行了克隆表達(dá)定位研究［11］，結(jié)果顯示BMP1基因 mRNA和蛋白在囊胚期表達(dá)量最高，之后會(huì)有所下降。在雞胚胎發(fā)育過(guò)程中從原腸胚開(kāi)始有BMP1基因的表達(dá)，并持續(xù)性地表達(dá)于體節(jié)的形成過(guò)程中［12］。后來(lái)，Masafumi［13］克隆得到了小鼠的BMP1 基因的cDNA序列，并對(duì)其進(jìn)行了分析，同樣利用Northern Blot和原位雜交技術(shù)檢測(cè)得知在胚胎發(fā)育過(guò)程中的早期原條時(shí)期和原腸胚時(shí)期都有表達(dá)。通過(guò)對(duì)綿羊卵泡中的BMP1基因的表達(dá)和活性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BMP1在綿羊早期胚胎和成年過(guò)程中都有表達(dá)，卵巢免疫組化定位結(jié)果表明在卵泡發(fā)育過(guò)程的各級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞中都有表達(dá)，但其活性隨著卵泡生長(zhǎng)而降低［14］。

在BMP1基因的功能研究方面，Suzuki等［15］通過(guò)特異性敲除小鼠BMP1編碼蝦紅素蛋白酶的活性區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在出生的小鼠臍帶周圍持續(xù)性的形成疝氣，并造成出生后死亡。電子顯微鏡觀察，在敲除BMP1基因的小鼠羊膜的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)可以觀察到有異常的膠原纖維。此外，通過(guò)構(gòu)建BMP1和Tll1共同缺失的小鼠模型，結(jié)果表明兩者缺失會(huì)造成胚胎死亡，體外研究表明BMP1基因可以解離鍵蛋白，參與調(diào)控BMP家族的信號(hào)通路［16］。有研究稱，BMP1基因在促進(jìn)背腹側(cè)中胚層的分化過(guò)程中有重要作用，并首次提出BMP1可能參與調(diào)控TGF-β家族分子的作用［8，17］。

近年來(lái)，研究者對(duì)金屬蛋白酶家族其他因子在動(dòng)物卵子發(fā)生和胚胎發(fā)育中的表達(dá)規(guī)律和功能的研究卻日益成為熱點(diǎn)［18，19］。有研究表明，MMP14和MMP2 在人的卵泡發(fā)生的不同階段卵泡中都有表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)MMP2還存在于卵泡液中［20］。MMP1在雞排卵后的卵泡中的表達(dá)明顯高于排卵前，MMP3和MMP9的表達(dá)水平隨著卵泡的成熟而逐漸增加，暗示了這些因子都是由不同發(fā)育階段中卵泡顆粒細(xì)胞合成并分泌的［21］。此外，MMP對(duì)豬卵泡發(fā)育具有非常重要的作用［19］，例如，MMP9在豬不同卵泡發(fā)育過(guò)程呈現(xiàn)高表達(dá)的情況，因此，MMP因子可能對(duì)卵泡組織的重組起重要的作用。然而，對(duì)于BMP1基因在動(dòng)物卵子發(fā)生和胚胎發(fā)育中的表達(dá)規(guī)律和的研究卻比較鮮見(jiàn)。有研究認(rèn)為TGF-β超家族的BMP2、BMP4、BMP6、BMP7和BMP15等BMP基因都是調(diào)控卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的重要因子［22，23］，BMP1基因又同與其他骨形態(tài)發(fā)生蛋白共提取純化得出［2］，那么BMP1是如何影響動(dòng)物卵泡的發(fā)育的，這不得不引起研究學(xué)者的注意。

3 BMP1基因參與動(dòng)物卵泡發(fā)生和胚胎發(fā)育可能的調(diào)控機(jī)制

3.1 BMP-1/chordin/BMPs的相互作用機(jī)制

在細(xì)胞外基質(zhì)的形成過(guò)程中研究發(fā)現(xiàn)一些調(diào)控BMP-BMPR信號(hào)傳導(dǎo)的分子，包括chordin、noggin、follistatin和DAN家族分子等。這些分子與BMPs高親和，它們能與BMPs可逆結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性阻斷配體和受體的結(jié)合以及后續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因而被稱為BMPs胞外抑制劑［24，25］。其中，chordin 蛋白，包含4個(gè)富含半胱氨酸cysteine-rich（CR）區(qū)，每個(gè)區(qū)域各有70 個(gè)氨基酸，這些區(qū)域（尤其是CR1和CR3）決定著chordin 的功能和與BMPs的結(jié)合能力。chordin 作為一種細(xì)胞外拮抗劑，與BMPs配體結(jié)合，主要是BMP2、BMP4等從而抑制BMPs與受體結(jié)合進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。研究表明，BMP1可以將chordin從CR1和CR2，CR3和CR4之間分別切開(kāi)，將其從相結(jié)合的BMP配體復(fù)合物中解離出來(lái)，從而促進(jìn)了BMPs基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在斑馬魚(yú)中，通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染野生型的BMP1類蛋白TLD到COS細(xì)胞中，可以觀察到chordin被解離，從而將BMP4從chordin復(fù)合物中釋放出來(lái)［26］。將BMP1同源基因Xolloid轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞，結(jié)果Xolloid可以特異性的通過(guò)蛋白水解的方式解離chordin，且解離后的chordin沒(méi)有活性，之后釋放出有活性的BMP4/7［27］。在哺乳動(dòng)物中，BMP1和mTll1 可以在體內(nèi)或者體外解離chordin，但mTLDh和mTLL2沒(méi)有這個(gè)功能。此外，研究表明，BMP1前肽而不成熟的BMP1，可以高特異性、高親和力地結(jié)合BMP2/4，從而促進(jìn)了信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)［28］和動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中的背腹模式的形成［9，28］。

3.2 BMP1基因激活GDF8和GDF11

所有的TGF-β超家族成員都是以一個(gè)前體蛋白的形式合成，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)蛋白水解才能產(chǎn)生N端前肽和具備生物活性的與二硫鍵結(jié)合的C端二聚體。因此，沒(méi)有經(jīng)過(guò)水解的TGF-β超家族成員就無(wú)法發(fā)揮C端二聚體的生物活性。GDF8又名肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin），屬于TGF-β超家族，體外試驗(yàn)研究表明，將提純的GDF8潛在復(fù)合體與純化的BMP1共孵育，GDF8被裂解為兩部分，并釋放出有活性的C端二聚體，經(jīng)過(guò)序列分析，裂解的位置處于75位精氨酸和76位天冬氨酸之間，顯示了這些氨基酸殘基對(duì)于蛋白水解起著關(guān)鍵作用［29］。GDF11是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）亞家族中的一種分泌型蛋白，在胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要作用。另外，GDF11和GDF8在結(jié)構(gòu)和功能上具有相似的生物學(xué)特征。GDF11參與誘導(dǎo)背側(cè)軸中胚層組織，并以劑量依賴型在骨骼模式的建立與形成中具有重要作用，小鼠缺失GDF11表現(xiàn)為胸腰椎數(shù)目的增加。GDF11像GDF8一樣，GDF11和原結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)非共價(jià)結(jié)合的潛在復(fù)合體，這種復(fù)合體亦是通過(guò)BMP1/TLD類金屬蛋白酶裂解原結(jié)構(gòu)域而被激活從而發(fā)揮相應(yīng)的功能［30］。

3.3 BMP1基因與TGFβs

TGFβ1-3在調(diào)控細(xì)胞分化、凋亡、免疫應(yīng)答、組織修復(fù)和細(xì)胞外基質(zhì)形成過(guò)程中具有重要作用，尤其在動(dòng)物卵泡發(fā)育的過(guò)程中起著重要的作用［31］。然而多數(shù)TGFβ以大型潛在復(fù)合體分泌，處于這種復(fù)合體中的TGFβs無(wú)活性。BMP1基因在體內(nèi)外于兩個(gè)特異性的位點(diǎn)處解離與TGFβ1潛在結(jié)合的蛋白（LTBP1），將大型潛在復(fù)合體（LLC）從細(xì)胞外基質(zhì)中釋放出來(lái)，并通過(guò)非BMP1類蛋白酶解離潛在關(guān)聯(lián)肽（LAP），從而激活TGFβ1［32］。另外，有研究報(bào)道，外源性的TGFβ2可以促進(jìn)人類小梁細(xì)胞BMP1的表達(dá)，并且可以誘導(dǎo)BMP1的分泌，且分泌的BMP1具有活性，可以有效地將LOX（賴氨酰氧化酶）的前體剪切成具有生物活性形式的LOX［33］。

3.4 BMP1基因和IGF-1

除了上述BMP1參與調(diào)控的機(jī)制外，BMP1還可以在一個(gè)單獨(dú)的保守位點(diǎn)解離人和小鼠的胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3），IGFBP-3起著延長(zhǎng)IGF-1半衰期的作用，并阻止IGF與受體的結(jié)合，可調(diào)整IGF對(duì)細(xì)胞的增殖、代謝和有絲分裂的作用［34］。有研究稱IGF可以促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)［35］。BMP1可以在一個(gè)典型的金屬蛋白酶底物位點(diǎn)上將催乳激素和生長(zhǎng)激素加工成一個(gè)17 kD的具有血管生成活性的因子［36］。

3.5 BMP1基因參與調(diào)控顆粒細(xì)胞的增殖與凋亡

最近研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）可以明顯促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖［37，38］。我們研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)體外培養(yǎng)水牛顆粒細(xì)胞，在培養(yǎng)基中分別添加適量的BMP1基因重組蛋白和抗體，通過(guò)在mRNA水平和蛋白水平檢測(cè)細(xì)胞凋亡的線粒體凋亡通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中的關(guān)鍵作用分子的表達(dá)變化水平，因而得知，通過(guò)添加BMP1重組蛋白，可以明顯抑制促凋亡基因的表達(dá)并有效提高抗凋亡基因的表達(dá)水平，且有效促進(jìn)顆粒細(xì)胞的增殖。然而通過(guò)添加抗體，得出了相反的作用效果。且添加BMP1基因重組蛋白可以明顯促進(jìn)顆粒細(xì)胞體外增殖。因此，BMP1基因能很好的調(diào)控顆粒細(xì)胞的增殖與凋亡，在動(dòng)物的卵泡發(fā)生和后續(xù)胚胎發(fā)育過(guò)程中具有重要的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

BMP1基因是一類具有多種功能的金屬蛋白酶。其主要通過(guò)對(duì)ECM中的一些蛋白分子進(jìn)行肽鏈的切割和加工而發(fā)揮作用，從而調(diào)控了細(xì)胞的生命活動(dòng)。BMP1基因的前期研究主要集中在動(dòng)物的骨骼發(fā)育，近期研究只對(duì)金屬蛋白酶家族其他成員［20，21］如MMP2、MMP3和MMP9等因子在卵泡發(fā)生和胚胎發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)規(guī)律進(jìn)行了研究，推測(cè)BMP1基因亦可能通過(guò)調(diào)控BMPs信號(hào)通路、IGF等生長(zhǎng)因子以及相關(guān)內(nèi)分泌因子的途徑參與了動(dòng)物的卵泡發(fā)生過(guò)程，但究竟其功能如何、細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)機(jī)制如何，至今還不得而知，需進(jìn)一步探索和研究。

近期研究表明，BMP1基因在胚胎的體軸形成，而且胚胎及在出生后甚至成年后的骨骼改建過(guò)程中都起非常大的作用，將來(lái)有望通過(guò)BMP1基因影響TGFβ和BMPs等生長(zhǎng)因子的生物活性的發(fā)揮，進(jìn)而分析BMP1基因調(diào)控動(dòng)物卵母細(xì)胞自身和周圍細(xì)胞（顆粒細(xì)胞、卵丘細(xì)胞）的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化的機(jī)制，以及其對(duì)腔前卵泡、小腔卵泡體外成熟的影響，為原始卵泡庫(kù)的充分開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)，對(duì)闡明大家畜卵泡發(fā)生的分子機(jī)理有深遠(yuǎn)意義。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

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Advance in the Expression Pattern and Regulatory Mechanism of BMP1 on Animals Folliculogenesis and Embryo Development

Lei Xiaocan Li Lanyu Li Zhipeng Cui Kuiqing Liu Qingyou Shi Deshun
（State Key Laboratory of Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources，Guangxi University，Nanning 530004）

Bone morphogenetic protein 1（BMP1） is a kind of metalloproteinases belongs to the astacin family， its play an important role in the process of the formation of extracellular matrix and regulating TGFβ signaling pathways. BMP1 gene expressed in the follicular development with different expression levels， and involved in the embryogenesis and development of animal embryos in some way. The research on BMP1 gene may help people from genetic point of view to clarify the mechanisms of the formation follicular and embryo development， and then may have a positive impact on animal husbandry and other fields of medicine. This review will focus on BMP1 gene expression in the process of animal embryonic development orientation， function and its mechanism involved.

bone morphogenetic protein 1；folliculogenesis；embryo development；expression；pattern mechanism

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.02.009

2014-06-27

國(guó)家轉(zhuǎn)基因重大專項(xiàng)（2011ZX08007-003），國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）項(xiàng)目（2011AA100607），廣西研究生教育創(chuàng)新項(xiàng)目（YCBZ2014001）

雷小燦，男，博士研究生，研究方向：家畜卵泡發(fā)生的分子機(jī)制；E-mail：liulincun@163.com

劉慶友，男，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：動(dòng)物基因工程；E-mail：qyliu2002@126.com石德順，男，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：動(dòng)物生物技術(shù)；E-mail：ardsshi@gxu.edu.cn