馬建紅 王 霞 貢桂英

(河北中醫(yī)肝病醫(yī)院肝病科，河北 石家莊 050800)

肝纖維化是肝細(xì)胞受到炎癥刺激及發(fā)生壞死時(shí)，肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的慢性漸進(jìn)性病理過(guò)程，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間環(huán)節(jié)，而乙肝病毒的感染是臨床常見(jiàn)的病因。因此，抑制乙肝病毒的復(fù)制，延緩、阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展，在肝病的治療中具有重要意義。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化尚缺乏理想的治療藥物，而中醫(yī)藥抗肝纖維化有著潛在的優(yōu)勢(shì)。2013－01—2013－06，我們應(yīng)用丹參強(qiáng)肝膠囊合苦參素膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化54例，并與苦參素膠囊治療54例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部108例均為河北中醫(yī)肝病醫(yī)院肝病科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組54例，男40例，女 14例;年齡 18～69歲，平均(31.4±14.8)歲;病程3 ～8 年，平均(5.2 ±2.2)年。對(duì)照組54例，男39例，女15例;年齡18～68歲，平均(31.2 ±8.1)歲，病程3 ～7 年，平均(4.7 ±2.1)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2006年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)通過(guò)的“肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南”［1］及2005－12中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的“慢性乙型肝炎防治指南”［2］制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部病例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且能夠配合醫(yī)生調(diào)研，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜15歲或 ＞70歲，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及資料不全者。②合并肝癌、肝性腦病以及嚴(yán)重的心、腦、肺、腎功能障礙及重癥糖尿病患者。③妊娠期或哺乳期的婦女。④重疊其他肝炎病毒感染者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 在常規(guī)保肝基礎(chǔ)上口服苦參素膠囊(寧夏博爾泰力藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020044)2粒，每日3次。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服丹參強(qiáng)肝膠囊(藥物組成:丹參、當(dāng)歸、桃仁、川芎、柴胡、鱉甲、白花蛇舌草、板藍(lán)根、苦參、熟地黃、黃芪、白術(shù)。河北中醫(yī)肝病醫(yī)院制劑科制備，冀藥制字Z20050536)6粒，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①觀察治療前后患者臨床癥狀。②肝功能:患者清晨空腹采血，離心取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)。③HBV－DNA含量:采用免疫熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢測(cè)患者血清HBVDNA的變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:HBV－DNA下降≥50%或恢復(fù)正常;血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，癥狀明顯改善。有效:HBV－DNA測(cè)定值較治療前下降≥25%，且停藥后3個(gè)月維持穩(wěn)定;血清肝功能指標(biāo)改善，證候改善。無(wú)效:未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者［1］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2 組治療前后 ALT、AST、TBiL 及 HBV －DNA變化 見(jiàn)表2。

表22 組治療前后ALT、AST、TBiL及HBV－DNA變化比較±s

表22 組治療前后ALT、AST、TBiL及HBV－DNA變化比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

ALT(U/L) 136.42 ±41.53 59.80 ±22.05* 105.40 ±54.14 58.69 ±18.94*AST(U/L) 99.30 ±69.04 68.23 ±25.20* 85.79 ±39.34 57.36 ±20.78*TBiL(μmol/L) 63.45 ±32.77 48.68 ±27.15* 62.44 ± 29.23 45.81 ±17.62*HBV －DNA(eps×106/mL) 3.96 ±5.49 0.86 ±0.59* 3.82 ±6.28 0.17 ±0.27＊△

由表2可見(jiàn)，2組治療后ALT、AST及TBiL均降低(P＜0.05)，但2組治療后組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組血清HBV－DNA含量均較治療前下降(P＜0.05)，且治療組治療后HBV－DNA含量下降優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)肝纖維化、肝硬化的病名，但依其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)常將其歸屬于脅痛、黃疸、癥積、鼓脹等病證范疇。本病的病因包括濕熱疫毒外侵、酒食所傷、情志失調(diào)、勞逸失當(dāng)?shù)纫蛩兀瑢?duì)其病機(jī)的認(rèn)識(shí)則由于各醫(yī)家的不同體會(huì)而有所不同。薛博瑜教授認(rèn)為，熱毒瘀結(jié)、肝脾損傷是肝纖維化的主要病機(jī)，提出以活血化瘀、清熱解毒抗肝纖維化［3］。李勇等［4］認(rèn)為，乙型病毒性肝炎為濕熱疫毒之邪侵襲機(jī)體所致，及至慢性纖維化階段，瘀血為其主要病機(jī)。臨床實(shí)踐證明，應(yīng)用活血化瘀藥物可顯著改善纖維化程度［5］。據(jù)我們對(duì)171例慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者調(diào)查結(jié)果表明，瘀血阻絡(luò)型主要見(jiàn)于肝纖維化中晚期(S3～S4)，其纖維化指標(biāo)明顯高于其他證候類型［6］。

“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足是本病發(fā)生的內(nèi)在原因，瘀血阻絡(luò)是其基本的病理基礎(chǔ)。由于機(jī)體組織免疫功能低下，邪毒乘虛入中，損傷肝絡(luò)，致使血脈瘀阻，而血行受阻，邪毒羈留難去，并進(jìn)一步釀生濕熱瘀毒，如此反復(fù)，惡性循環(huán)，最終引起肝臟組織纖維化病變。鑒于肝纖維化過(guò)程中多因素多機(jī)制的致病特點(diǎn)，藥物治療靶點(diǎn)不應(yīng)局限于發(fā)病的某一環(huán)節(jié)。中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)多機(jī)制調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，可彌補(bǔ)單純用西藥的不足?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，我們確定了益氣養(yǎng)血、活血化瘀、解毒散結(jié)的治療方法，并研制了丹參強(qiáng)肝膠囊，方中黃芪、白術(shù)益氣健脾，扶土抑木，使“正盛則邪自去”;丹參、赤芍藥、當(dāng)歸、桃仁、川芎養(yǎng)血活血，化瘀通絡(luò);柴胡、鱉甲疏肝活絡(luò)，軟堅(jiān)消痞;白花蛇舌草、苦參、板藍(lán)根清熱祛濕解毒，截?cái)喽拘皟?nèi)生之源。全方共奏疏肝養(yǎng)血、健脾益氣、活血通絡(luò)、解毒化瘀之效。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪在增強(qiáng)免疫力的同時(shí)，可降低膠原蛋白含量及膠原在肝臟中的沉積，對(duì)肝纖維化有一定的治療作用［7］;丹參能夠降低離體肝臟保存再灌注后肝臟組織中細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)mRNA表達(dá)，對(duì)肝臟具有防護(hù)作用［8］。此外，方中其他藥物如柴胡、苦參等都已被現(xiàn)代藥理研究證實(shí)具有明確的保肝及抗纖維化作用［9－10］。

ALT、AST指標(biāo)的高低常被用來(lái)衡量肝功能受損程度;TBiL是臨床上判定黃疸的重要依據(jù)，也是肝功能的重要指標(biāo)，肝臟發(fā)生炎癥、壞死及中毒時(shí)都會(huì)引起TBiL的升高。孫涌等［11］研究表明，隨慢性乙型病毒性肝炎臨床病情的加重，肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物逐漸升高，肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物與HBV復(fù)制水平及ALT水平呈正相關(guān)，HBV復(fù)制水平與肝纖維化程度之間呈正相關(guān)，透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)升高與ALT升高有關(guān)。研究結(jié)果顯示，丹參強(qiáng)肝膠囊能有效抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)HBV復(fù)制標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)，降低轉(zhuǎn)氨酶，改善肝功能，從而可有效阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，其作用可能與該方藥的整體調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

［1］ 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(11):866－870.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(12):881－891.

［3］ 郭政，薛博瑜.薛博瑜教授辨治肝纖維化經(jīng)驗(yàn)［J］.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，29(1):67－68.

［4］ 李勇，李慧麗.慢性乙型肝炎及肝硬化應(yīng)用活血化瘀法的點(diǎn)滴體會(huì)［J］.中醫(yī)臨床研究，2013，5(8):92－93.

［5］ 石艷芬，盧燕許，祝玉清.血府逐瘀湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察［J］.河南中醫(yī)，2013，33(6):897 －898.

［6］ 馬建紅，焦亞龍，方朝義，等.慢性乙型肝炎肝纖維化辨證分型與肝纖維化病理及血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012，22(4):205－207.

［7］ 馬紅，王寶恩，陳翌陽(yáng)，等.黃芪對(duì)免疫損傷性肝纖維化大鼠的治療作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，1997，7(1):32 －35.

［8］ 蘇志良，趙浩亮，曹燕，等.大鼠離體肝臟保存再灌注后肝臟中ICAM－1mRNA的表達(dá)及丹參對(duì)其表達(dá)的影響［J］.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，20(8):932－933.

［9］ 李仁國(guó).柴胡有效成分及藥理作用分析［J］.陜西中醫(yī)，2013，34(6):750 －751.

［10］ 李謙，施光峰，陳謝，等.苦參素及聯(lián)合維生素E的抗肝纖維化作用及機(jī)制［J］.中華傳染病雜志，2003，21(4):278 －280.

［11］ 孫涌，張曉慧，崔勁，等.慢性肝炎中乙肝病毒復(fù)制與肝臟纖維化血清學(xué)標(biāo)記物的相關(guān)性［J］.中原醫(yī)刊，2006，33(13):42 －43.