張國(guó)瑞，戚慶煒，胡惠英，熊巍，樓偉珍，劉俊濤，楊劍秋

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730）

急性間歇性卟啉?。ˋIP）是一種罕見的血紅素合成過程中酶缺乏所致的代謝性疾病，是一種常染色體顯性遺傳性疾病。該病發(fā)病率低，人群總體發(fā)病率約5／10萬［1］，與妊娠關(guān)系密切。我科近期收治一例妊娠合并AIP 的病例。檢索北京協(xié)和醫(yī)院1980年至今僅有27例AIP 確診患者，而妊娠合并AIP并順利分娩的僅此一例，檢索中文文獻(xiàn)，僅有4例妊娠合并AIP病例報(bào)道?，F(xiàn)將我科收治的這一例妊娠合并AIP報(bào)告如下，并對(duì)有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

病歷資料

患者30歲，G1P0，曾反復(fù)下腹痛、納差、乏力、意識(shí)不清間歇性發(fā)作8 月，當(dāng)時(shí)查血鈉105.3～108.7mmol／L，予補(bǔ)鈉、限水等對(duì)癥治療。隨后患者出現(xiàn)一過性意識(shí)不清、嗜睡，伴手足抽搐，2 周后癥狀自行好轉(zhuǎn)。此后患者每次月經(jīng)前4～5d至月經(jīng)結(jié)束即有上述癥狀發(fā)作。2008年8 月入院后在尿液中加入稀鹽酸水浴煮沸，30 min 后變?yōu)樽霞t色，尿卟啉（-），尿卟膽原（＋），紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉6.2μg／gHb（正常0～4.7μg／gHb），發(fā)作期血鈉130mmol／L，考慮為AIP。予避免誘因、給予高碳水化合物飲食、適當(dāng)限水治療。后患者AIP急性發(fā)作頻率逐漸減少，2010年至今無發(fā)作。

2014年5月，患者自然妊娠，孕期平順。孕期血紅蛋白波動(dòng)于87～96g／L，血尿素氮（7.33～9.56mmol／L）及肌酐（102～118μmol／L）水平略高于正常值，血鈉正常。孕30周查尿卟膽原（＋）、紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉11.4μg／gHb，孕38 周查尿卟膽原（＋）、紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉14.8μg／gHb。孕38周時(shí)入院待產(chǎn)。入院后組織多科會(huì)診，建議分娩方式以剖宮產(chǎn)為宜，圍手術(shù)期應(yīng)注意避免AIP急性發(fā)作的誘因，予高糖處理，避免使用誘發(fā)AIP 急性發(fā)作的藥物等。于孕38周＋5在硬膜外麻醉＋蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)，娩一活男嬰，Apgar評(píng)分好，體重2 700g。術(shù)前予10%葡萄糖500ml靜脈滴注，麻醉前予50%葡萄糖40 ml靜推，術(shù)后4h、8h、12h分別給予50%葡萄糖40ml靜推?；颊邿o腹痛癥狀發(fā)生。術(shù)后3d查尿卟膽原（＋）、紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉11.4μg／gHb。術(shù)后5d患者恢復(fù)良好，出院。

討 論

卟啉病是血紅素生成途徑中特異酶缺陷導(dǎo)致卟啉或其前體在體內(nèi)蓄積并引起組織損害的一組疾病。根據(jù)所缺陷酶的種類不同，卟啉病可分為7型。根據(jù)臨床癥狀，可將卟啉病分為3大類：（1）以皮膚光過敏癥狀為主，包括遲發(fā)型皮膚型卟啉病、原卟啉病、先天性紅細(xì)胞生成型卟啉??；（2）以神經(jīng)癥狀為主，包括AIP、δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶缺陷型卟啉??；（3）皮膚及神經(jīng)癥狀型，包括混合型卟啉病、遺傳性糞卟啉病。AIP是較常見的一種卟啉病。

一、AIP的臨床表現(xiàn)及診斷

AIP又稱肝卟啉病，在1911年首次報(bào)道，人群總體發(fā)病率約5／10萬［1］，但北歐瑞典發(fā)病率較高，可達(dá)100／10萬［2］。

多數(shù)患者在20～40歲起病，男∶女＝2∶3。患者呈急性起病，反復(fù)發(fā)作。急性發(fā)作多有誘因，主要包括饑餓、飲酒、感染、月經(jīng)和藥物等。

AIP是由卟啉原脫氨酶缺乏引起，是一種常染色體顯性遺傳病，其基因定位于11q23［3］?；颊唧w內(nèi)卟啉原脫氨酶的活性明顯減低，大約只有正常人的50%。帶有致病基因的患者中，僅約有10%的患者有臨床癥狀，即外顯率約10%。由于患者體內(nèi)卟啉原脫氨酶活性低，卟膽原（PBG）轉(zhuǎn)化成羥甲基膽色烷減少，其反饋抑制作用減弱，從而導(dǎo)致δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合成酶活性增強(qiáng)，使得ALA 及PBG 合成增加，尿中ALA 及PBG 排出增加。

ALA 及PBG 沉積于神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)。常見的癥狀包括：（1）腹痛：是由內(nèi)臟自主神經(jīng)病變引起的胃腸痙攣所致，部位不定，多為劇烈絞痛，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，可伴惡心、嘔吐等，特征性的表現(xiàn)為頑固性便秘。（2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累［4］：表現(xiàn)為肌無力，上肢累及多于下肢。（3）感覺神經(jīng)受累［4］：類似于末梢神經(jīng)炎的癥狀，如四肢疼痛、感覺減退等。（4）自主神經(jīng)受累［4］：表現(xiàn)為心動(dòng)過速、暫時(shí)性高血壓。（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)［4］：患者可有精神癥狀，如性格改變、精神錯(cuò)亂、幻覺、焦慮等；若累及下丘腦部位，可造成抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征，表現(xiàn)為低鈉血癥；累及白質(zhì)，可造成類似可逆性后部腦室綜合征［5］的表現(xiàn)。

在急性發(fā)作期，患者尿中PBG 和ALA 大量增加，緩解期PBG 也有不同程度的增加［6］。對(duì)于疑診AIP的患者，可行“曬尿試驗(yàn)”，尿中無色的PBG 在暴曬后轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色的尿卟啉或糞卟啉。

治療方面，最重要的是去除誘因，禁用誘發(fā)本病的藥物。因葡萄糖可抑制ALA 合酶的活性，高碳水化合物飲食有助于病情緩解和預(yù)防發(fā)作。國(guó)外常用正鐵血紅素治療［7］，但國(guó)內(nèi)尚無此類藥物。

二、AIP對(duì)妊娠的影響

AIP對(duì)妊娠結(jié)局的影響尚不十分明確，一般可獲得良好的妊娠結(jié)局。

妊娠合并AIP 的患者妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率并不增高。Brodie等［8］總結(jié)了1950年至1970年50例急性卟啉病的妊娠情況，其中包括39例AIP、3例混合型卟啉病和8例遺傳性糞卟啉病。胎兒丟失率為13%，孕期有疾病急性發(fā)作的患者與無急性發(fā)作的患者比較，所娩新生兒體重更低。然而，Tolla?nes等［9］總 結(jié) 了 挪 威1967 年 至2006 年 期 間80例妊娠合并AIP的175次單胎妊娠的病歷資料，其中2例發(fā)生子癇前期，9例早產(chǎn)，23例新生兒為小于胎齡兒，1例新生兒死亡，1例胎死宮內(nèi)，1例晚期流產(chǎn)，2例新生兒畸形。根據(jù)妊娠期AIP 急性發(fā)作的情況，分為未發(fā)作組（62次妊娠）和發(fā)作組（136次妊娠），兩組與未診斷卟啉病的妊娠（2 275 317次妊娠）相比較，在先兆子癇／子癇、新生兒體重低于2 500g、早產(chǎn)、小于胎齡兒、新生兒畸形和分娩方式等方面，均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

三、妊娠對(duì)AIP的影響

妊娠期和產(chǎn)褥期體內(nèi)激素水平的變化、惡心嘔吐致饑餓、藥物應(yīng)用等可能誘發(fā)AIP 的急性發(fā)作，重者可發(fā)生抽搐。但是，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化的情況下，多數(shù)患者可獲得良好的妊娠結(jié)局［10］。

在妊娠期和產(chǎn)褥期，AIP 急性發(fā)作率較背景人群顯著升高。Brodie等［8］在1977年的研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期和產(chǎn)褥期，54%的AIP患者有急性發(fā)作，1例孕 婦 死 亡。Tolla?nes等［9］在2011 年 的 研 究 中，68.7%的AIP、混合型卟啉病和遺傳性糞卟啉病患者有急性發(fā)作。AIP 急性發(fā)作也可發(fā)生于產(chǎn)褥期。Marsden等［11］報(bào)道了8例妊娠合并AIP的病例，其中3例在產(chǎn)后6月內(nèi)急性發(fā)作。

妊娠期AIP急性發(fā)作患者血尿卟啉代謝產(chǎn)物可能增多。Tolla?nes等［9］的研究中，AIP、混合型卟啉病和遺傳性糞卟啉病的90例患者共有198次妊娠，妊娠期未發(fā)作組患者尿ALA 平均4.2μmol／mmol肌酐，尿PBG 平均2.1μmol／mmol肌酐；妊娠期發(fā)作組患者尿ALA 平均6.7μmol／mmol肌酐，尿PBG 平均7.2μmol／mmol肌酐，作者未對(duì)此進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，尚不清楚妊娠期尿ALA 與PBG水平與AIP 急性發(fā)作有無關(guān)系。鮮有文獻(xiàn)報(bào)道妊娠婦女卟啉代謝產(chǎn)物的變化情況。Pischik等［12］報(bào)道了一例AIP 患者妊娠期血尿卟啉相關(guān)代謝產(chǎn)物的變化情況，患者妊娠期接受正鐵血紅素治療，無AIP急性發(fā)作。該患者于孕9～10周尿中ALA、尿PBG、尿卟啉和尿PBG 含量最高，孕16周后降至最高峰的一半以下，產(chǎn)后一周相關(guān)產(chǎn)物的含量再次升高，約為最高峰值的一半。

四、妊娠合并AIP的處理

多數(shù)AIP患者可安全妊娠并獲得良好的妊娠結(jié)局。檢索國(guó)外文獻(xiàn)資料［8-11］，發(fā)現(xiàn)AIP 患者的妊娠過程是安全的。對(duì)于已妊娠的AIP患者，不建議因擔(dān)心AIP急性發(fā)作而終止妊娠。

妊娠前明確診斷AIP，有助于預(yù)防妊娠期AIP急性發(fā)作，Marsden等［11］認(rèn)為在妊娠前未明確診斷的攜帶相關(guān)突變基因的無癥狀患者，與孕前已診斷AIP的患者相比，由于未能避免AIP 的誘發(fā)因素，更易于在妊娠過程中出現(xiàn)疾病發(fā)作。

妊娠期診斷初次發(fā)作的AIP 難度大。妊娠期初次發(fā)作的AIP 患者，其腹痛需除外產(chǎn)科因素引起，診斷較為困難，AIP 是一種遺傳性疾病，必要時(shí)可進(jìn)行基因診斷。子癇發(fā)作的患者，極少數(shù)可能是因AIP急性發(fā)作造成，而使用苯巴比妥又加重AIP癥狀。文獻(xiàn)中有一例孕前未診斷AIP 患者在妊娠期出現(xiàn)抽搐癥狀，抗抽搐藥物無法緩解抽搐（苯妥英鈉和苯巴比妥類藥物可加重AIP 發(fā)作），而造成醫(yī)源性終止妊娠［13］。

妊娠期保健方面，妊娠合并AIP 的患者，孕期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，注意有無AIP 相關(guān)癥狀，必要時(shí)可定期查患者體內(nèi)卟啉代謝產(chǎn)物的水平。應(yīng)著重避免AIP的誘發(fā)因素，孕吐期避免患者饑餓，避免可造成AIP發(fā)作的藥物應(yīng)用，如鎮(zhèn)靜藥、磺胺類藥物、雌激素、孕激素、達(dá)那唑等［14］。國(guó)外有對(duì)患者預(yù)防性高糖治療、正鐵血紅素藥物治療的報(bào)道［12］。

AIP不影響分娩方式的選擇。Tolla?nes等［9］報(bào)道的80例AIP患者的175次單胎妊娠中，9例行剖宮取子術(shù)。而對(duì)于妊娠期有AIP發(fā)作的患者，醫(yī)生選擇剖宮產(chǎn)的比例升高。Marsden 等［11］報(bào)道發(fā)作組的3例中，2例剖宮產(chǎn)，1例陰道分娩；未發(fā)作組的20例中，4例剖宮產(chǎn)，16例陰道分娩。在陰道分娩或剖宮產(chǎn)過程中，應(yīng)避免AIP 的誘因、消除患者緊張情緒。

AIP的圍術(shù)期處理方面，主要原則是避免誘因、對(duì)癥處理和高糖治療。臨床處理中應(yīng)注意避免使用誘發(fā)疾病發(fā)作的藥物。圍術(shù)期應(yīng)避免饑餓、低糖、藥物、精神刺激等誘因。麻醉方式上，局麻、硬膜外麻醉和靜脈全身麻醉一般是安全的［15-16］。圍術(shù)期若出現(xiàn)心動(dòng)過速、腹痛，提示可能有AIP 急性發(fā)作。術(shù)前禁食禁水期間，需保持能量供給。鎮(zhèn)痛方面杜冷丁相對(duì)安全。AIP累及自主神經(jīng)系統(tǒng)所致的高血壓一般為一過性，建議慎用降壓藥，如需應(yīng)用，拉貝洛爾相對(duì)安全。一旦患者有抽搐或癲癇發(fā)作，應(yīng)避免使用苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平，丙戊酸鹽和氯硝西泮的使用有爭(zhēng)議，丙泊酚［17］和加巴噴丁相對(duì)安全。監(jiān)測(cè)血鈉，如出現(xiàn)血鈉下降，及時(shí)補(bǔ)充鈉；低鈉血癥因抗利尿激素分泌不適當(dāng)引起，應(yīng)限水；若發(fā)生頑固性低鈉血癥，可考慮使用托伐普坦（抗利尿激素受體拮抗劑）。建議圍術(shù)期高糖治療，綜合已有經(jīng)驗(yàn)［18］，可在麻醉前予50%葡萄糖40 ml靜推，術(shù)后4h、8h、12h 分別給予50%葡萄糖40 ml靜推一次，圍術(shù)期補(bǔ)液建議用10%葡萄糖，同時(shí)補(bǔ)充生理量的鈉，一般給予葡萄糖300～500g／d。

AIP患者一般可獲得良好的妊娠結(jié)局，但妊娠期、產(chǎn)褥期AIP急性發(fā)作的可能性高，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，積極預(yù)防。

［1］ Grandcham PB.Acute intermittent porphyria［J］.Semin Liver Dis，1998，18：17-24.

［2］ Tolla?nes G，Nielsen EW，Brekke OL.Acute intermittent porphyria ［J］. Tidsskr Nor Laegeforen，2002，122：1102-1105.

［3］ Elder GH.Molecular genetics of disorders of haem biosynthesis［J］.J Clin Pathol，1993，46：977-981.

［4］ Tracy JA，Dyck PJ.Porphyria and its neurologic manifestations［J］.Handb Clin Neurol，2014，120：839-849.

［5］ Sze G.Cortical brain lesions in acute intermittent porphyria［J］.Ann Intern Med，1996，125：422-423.

［6］ Deacon AC，Peters Tj.Identification of acute porphyria：evaluation of a commercial screening test for urinary porphobilinogen［J］.Ann Clin Biochem，1998，35：726-732.

［7］ Herrick AL，McColl KE.Acute intermittent porphyria［J］.Best Pract Clin Gastroenterol，2005，19：235-249.

［8］ Brodie MJ，Moore MR，Thompson GG，et al.Pregnancy and the acute porphyrias［J］.Br J Obstet Gynaecol，1977，84：726-731.

［9］ Tolla?nes MC，Aarsand AK，Sandberg S.Excess risk of adverse pregnancy outcomes in women with porphyria：a population-based cohort study［J］.J Inherit Metab Dis，2011，34：217-223.

［10］ Wolff C，Armas Merino R.Porphyria and pregnancy.Review of 17women［J］.Rev Med Chil，2008，136：151-156.

［11］ Marsden JT，Rees DC.A retrospective analysis of outcome of pregnancy in patients with acute porphyria［J］.J Inherit Metab Dis，2010，33：591-596.

［12］ Pischik E，Kauppinen R.Can pregnancy stop cyclical attacks of porphyria？［J］.Am J Med，2006，119：88-90.

［13］ Weinzierl A， Brezinka C， Engelhardt K . Unusual manifestation of acute hepatic porphyria in pregnancy［J］.Fetal Diagn Ther，2006，22：136-138.

［14］ Sparic′R，Berisavac I，Arsenijevic′L，et al.Acute intermittent porphyria in the puerperium［J］.Sr Arh Celok Lek，2010，138：506-509.

［15］ Harris C，Hartsilver E.Anaesthetic management of an obstetric patient with variegate porphyria［J］.Int J Obstet Anaesth，2013，22：156-160.

［16］ Kantor G，Rolbin SH.Acute intermittent porphyria and caesarean delivery［J］.Can J Anaesth，1992，39：282-285.

［17］ Mitterschiffthaler G，Theiner A，Hetzel H，et al.Safe use of propofol in a patient with acute intermittent porphyria［J］.Br J Anaesth，1988，60：109-111.

［18］ 華鳳珍.妊娠合并血卟啉病1例［J］.浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2001，6：51-53.