蒲廷 靳雨 吳敬波綜述 李光明

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院影像科，四川 瀘州 646000；3.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院/南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充 637000)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的刺激參數(shù)的研究進(jìn)展*

蒲廷1,3靳雨2吳敬波1綜述 李光明3△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院影像科，四川 瀘州 646000；3.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院/南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充 637000)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是在經(jīng)顱磁刺激基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新的神經(jīng)電生理技術(shù)，它利用磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流來(lái)改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。本文簡(jiǎn)單綜述了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的部分刺激參數(shù)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；抑郁癥；刺激參數(shù)

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)是Barker等在1985年創(chuàng)立的一種無(wú)電極刺激技術(shù)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是在其基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)技術(shù)，因該技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、安全性好等特點(diǎn)，目前已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域研究或治療，包括抑郁癥、帕金森病、癲癇等。

抑郁癥是一種常見的情感障礙性疾病，全球的發(fā)病率約為3.1%，抑郁癥1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為33%，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為70%，抑郁癥的治療與康復(fù)已成為全世界共同關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。其中物理療法逐漸被重視。臨床上關(guān)于rTMS治療抑郁癥的文獻(xiàn)較多，本文簡(jiǎn)單就rTMS治療抑郁癥的刺激參數(shù)：刺激頻率、刺激部位、刺激強(qiáng)度、刺激總量進(jìn)行綜述。

1 探究刺激參數(shù)對(duì)療效的影響

rTMS治療抑郁癥的刺激參數(shù)包括刺激頻率、刺激部位、刺激強(qiáng)度、刺激總量等。目前，關(guān)于單獨(dú)討論刺激參數(shù)的文獻(xiàn)較為欠缺，rTMS的抗抑郁效果是否取決于刺激參數(shù)仍有較大爭(zhēng)議，但眾多實(shí)驗(yàn)研究表明不同的刺激參數(shù)治療抑郁癥，其結(jié)果有差異。

1.1 刺激頻率

不同頻率的rTMS作用于大腦皮層，產(chǎn)生的神經(jīng)生理效應(yīng)不同，高頻rTMS可以增加大腦皮層興奮性，低頻rTMS可以降低大腦皮層興奮性?？偨Y(jié)以往文獻(xiàn)，越來(lái)越多的研究表明rTMS對(duì)抑郁癥的療效是肯定的，其中高頻治療的療效已的到普遍認(rèn)同，低頻治療探索空間較大，療效有待證實(shí)。

1.1.1 高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)

目前對(duì)于rTMS治療抑郁癥的研究絕大多數(shù)是利用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC來(lái)治療并且取得了肯定的效果[2]，在臨床得到了廣泛應(yīng)用，高頻rTMS于2008年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的治療。O’Reardon等[3]對(duì)301例未服藥的重性抑郁癥患者分別進(jìn)行高頻左側(cè)rTMS治療和假刺激治療。4周后治療組漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton's depression scale，HAMD)抑郁分值明顯下降，與假刺激組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明單獨(dú)使用rTMS治療抑郁癥是有效的。Schutter DJ[2]納入了30篇雙盲隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討了高頻左側(cè)前額葉rTMS治療抑郁癥的療效,結(jié)果顯示加權(quán)效應(yīng)值為0.39 [95%CI 0.25-0.54]，提示高頻左側(cè)前額葉rTMS治療抑郁癥效果優(yōu)于假刺激。相似地，Lam等[4]對(duì)24個(gè)rTMS的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行的Meta分析，顯示rTMS治療難治性抑郁癥的有效率及治愈率分別是25%和17%，而假刺激組有效率和治愈率分別是9%和6%，兩組比較有顯著性差異，認(rèn)為rTMS對(duì)難治性抑郁癥有一定的療效。目前大多數(shù)研究多以高頻rTMS刺激左前額葉部位，刺激強(qiáng)度范圍一般在80～110%MT，刺激總量多在120～2000，刺激時(shí)間2～4周[5]。

1.1.2 低頻rTMS刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)

毛薇等[6]認(rèn)為rTMS誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)隨刺激頻率而增加，低頻刺激不僅誘發(fā)癲癇的可能性明顯低于高頻，且頻率為1 Hz的低頻刺激還具有抗癲癇的作用。因此，對(duì)于具有癲癇高危因素的患者，低頻右側(cè)治療方式可能是更合適的選擇。Bares等[7]將60例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分入1Hz右側(cè)rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組，治療4周，結(jié)果顯示：rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組有效率分別為33%和39%，治愈率分別為19%和23%，表明低頻右側(cè)rTMS對(duì)難治性抑郁的療效與文拉法辛緩釋劑相當(dāng)。藺俊斌等[8]收集1985～2011年國(guó)內(nèi)外關(guān)于低頻rTMS作用于右側(cè)額葉背外側(cè)皮質(zhì)治療重性抑郁障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示：治療2周后，低頻rTMS組的臨床治愈率顯著高于假刺激組，而HAMD評(píng)分和蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級(jí)量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評(píng)分則顯著低于假刺激組，但有效性與假刺激組無(wú)顯著差異。得出低頻rTMS是一種無(wú)創(chuàng)、安全的治療技術(shù)，可提高重度抑郁障礙患者的臨床治愈率，降低抑郁量表評(píng)分，但有效率與假刺激組無(wú)顯著差異。同時(shí)還給出了建議：進(jìn)行重性抑郁障礙治療時(shí)，rTMS的參數(shù)選擇：頻率為1Hz，強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的90%～110%，作用位置右側(cè)背外側(cè)前額葉，治療周期2周。

同時(shí)，一些學(xué)者對(duì)低頻與高頻rTMS治療療效進(jìn)行了比較，得出了可喜的結(jié)果。張?jiān)伱返萚9]在治療參數(shù)(刺激強(qiáng)度、刺激總量、治療時(shí)間)均一致的情況下，比較高頻(10Hz)左側(cè)rTMS和低頻(1Hz)右側(cè)rTMS這兩種治療方式的療效差異，結(jié)果顯示，高頻治療組有效19例(52.8%)，低頻治療組有效18例(45.0%)，兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.737，P>0.05)。低頻組不良反應(yīng)率低于高頻組(χ2=5.125，P<0.05)。由此得出低頻右側(cè)和高頻左側(cè)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激均能有效治療抑郁癥，兩種治療方式效果相當(dāng)，低頻右側(cè)治療方式耐受性更好，適應(yīng)人群更廣泛。這與Fitzgerald等[10]的研究結(jié)果相似，研究比較了高頻左側(cè)治療與低頻右側(cè)治療抑郁癥的效果，研究發(fā)現(xiàn)高頻組(10 Hz、100%MT、刺激總量1500次/d)與低頻組(1 Hz、110%MT、刺激總量720次/d)對(duì)抑郁癥患者的療效無(wú)明顯差異。

經(jīng)過上述研究，可以認(rèn)為低頻rTMS治療抑郁癥療效可觀，推測(cè)可能療效更優(yōu)，副作用發(fā)生率更低，但今后尚需更多研究加以證實(shí)。

1.2 刺激部位

rTMS作為一種相對(duì)局部的干預(yù)措施，它能夠選擇性地調(diào)節(jié)情感環(huán)路腦區(qū)的活動(dòng)。其中一個(gè)候選腦區(qū)就是前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC)，DLPFC是TMS研究抑郁癥和躁狂癥的主要腦區(qū)之一[11]。前額葉是調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵解剖學(xué)部位，形態(tài)學(xué)研究[12]、神經(jīng)病理?yè)p害研究[13]及功能影像學(xué)研究[14]都表明背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)在抑郁癥的抑郁情緒和認(rèn)知缺陷中有重要的病理生理作用。毛薇等[6]在總結(jié)了以往研究報(bào)道的基礎(chǔ)上，提出rTMS有效刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。但是杜忠德等[15]在經(jīng)顱磁刺激治療儀治療抑郁癥睡眠障礙患者的臨床療效實(shí)驗(yàn)中，刺激頂葉Cz區(qū)后1 cm位置，刺激強(qiáng)度為21 Hz，刺激5次，間歇時(shí)間5 s，每次15～20 min，1次/d；14 d為一療程，結(jié)果顯示經(jīng)顱磁刺激治療儀治療抑郁癥睡眠障礙有明顯療效。猜想抑郁癥有不同的臨床表現(xiàn)，如睡眠障礙、情緒低落、壓抑等，是否癥狀不同刺激部位選擇會(huì)有不同呢？同時(shí)，目前報(bào)道最多的是刺激左側(cè)或右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，其他位置尚未涉及。Van Honk等[16]在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，刺激健康志愿者的頂部會(huì)對(duì)情緒產(chǎn)生影響不過這一部位并未在抑郁癥患者中做進(jìn)一步檢驗(yàn)。這方面的文獻(xiàn)較少，要實(shí)現(xiàn)抗抑郁療效，其最佳刺激位點(diǎn)的確定有待進(jìn)一步研究。近年來(lái)隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，rTMS與磁共振的結(jié)合，通過磁共振為rTMS提供治療靶點(diǎn)，成為研究的新方向[17]。

1.3 刺激強(qiáng)度

有學(xué)者提出rTMS強(qiáng)度與抑郁癥的療效呈正相關(guān)。Rossini等[18]對(duì)54例耐藥的重型抑郁癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,研究對(duì)象分為三組,第一組19例給予單純r(jià)TMS治療，強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值(Motor threshold，MT)，第二組18例也是單純的rTMS治療，強(qiáng)度為100% MT，第三組給予假線圈刺激，以HAMD評(píng)分下降大于50%視為有效,結(jié)果顯示三組有效率依次為61.1%、27.8%、6.2%，刺激組與假線圈刺激組之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究從側(cè)面反映了高強(qiáng)度療治療療效優(yōu)于低強(qiáng)度。但仍需更多的對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。在追求高強(qiáng)度治療的同時(shí)也應(yīng)考慮刺激頻率及設(shè)備的散熱性能等因素。

1.4 刺激總量

刺激總量等于每天刺激脈沖數(shù)量乘以治療天數(shù)。毛薇等[6]在分析以往報(bào)道的基礎(chǔ)上總結(jié)出，高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)時(shí)，每日刺激總數(shù)較高(1200～1600)者比刺激總數(shù)較低(300～1000)者能獲得更好的療效。徐哲等[19]，王卓等[20]及龔士虎等[21]研究分別于治療前和治療2、4周采用HAMD評(píng)定療效，顯示患者在rTMS治療兩周HAMD評(píng)分較治療前降低，而在隨后的另外兩周治療中HAMD評(píng)分繼續(xù)降低，說明隨著時(shí)間延長(zhǎng)療效更加明顯，因而提出要想獲得明顯的臨床療效，至少要維持4周的rTMS治療。也說明治療天數(shù)與療效之間存在關(guān)聯(lián)。另外，眾多研究表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥短期有效，但目前看來(lái)對(duì)中長(zhǎng)期結(jié)局尚不十分清楚。

2 治療方案

rTMS治療抑郁癥的主要采用兩種方式：高頻(>10Hz)刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)部位，另一種是低頻(≤5Hz)刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)部位[22]。另外也進(jìn)行了其他治療方式的探索。

多數(shù)學(xué)者探究了rTMS與藥物聯(lián)合治療的療效。王卓等[20]、張巖濱等[23]、李嘉等[24]進(jìn)行了了高頻或低頻rTMS聯(lián)合藥物(文拉法辛、洛西汀、米氮平)治療與單用藥物治療的對(duì)比研究，得出高頻或低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合藥物治療抑郁癥顯效快，早期能顯著改善患者重度抑郁情緒，療效優(yōu)于單一用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，應(yīng)用前景廣闊。雖然目前仍然沒有確切的證據(jù)說明TMS可以加快起效時(shí)間，但是在持續(xù)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TMS治療可以增加藥物的療效。因此有學(xué)者提出rTMS可作為在藥物治療的基礎(chǔ)上合并使用的增效劑[25]。

另一些學(xué)者進(jìn)行了刺激方式聯(lián)合的研究。Fitzgerald等[26]研究了高頻左側(cè)rTMS和低頻右側(cè)rTMS聯(lián)合應(yīng)用治療難治性抑郁癥的作用，50名患者隨機(jī)分為兩組，一組患者先用低頻刺激右側(cè)前額葉(1 Hz、110%MT、刺激總量420/次)，刺激后立即改用高頻刺激左側(cè)前額葉(10 Hz、100%MT、刺激總量750/次)；另一組接受假刺激治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用組與假刺激組比較有效率分別為44%和8%，治愈率則分別為36%和0%，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)治療抑郁癥有作用，而且治療效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

3 問題及展望

就刺激參數(shù)而言，rTMS在抑郁癥治療中還存在很多疑問，如最佳刺激位點(diǎn)(針對(duì)個(gè)體的具體情況)，合適的刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激總量組合，對(duì)于rTMS長(zhǎng)期治療和維持治療的效果等一系列問題。我們還需要大樣本的多中心對(duì)照研究，連續(xù)治療和平行設(shè)計(jì)來(lái)檢驗(yàn)rTMS刺激參數(shù)的多個(gè)變量。相信不久的將來(lái)rTMS在治療抑郁癥的參數(shù)設(shè)置中會(huì)有更加統(tǒng)一的規(guī)范。

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Progress of research on stimulating parameters of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression*

Pu Ting1,3, Jin Yu2, Wu Jing-Bo1, Li Guang-Ming3△

(1.Department of Oncology, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;2.Imaging Department, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;3.The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical University/Oncology Center, Nanchong Central Hospital, Sichuan Nanchong 637000)

四川省衛(wèi)生廳科研課題項(xiàng)目(編號(hào)：110614)。

蒲廷，男，瀘州醫(yī)學(xué)院在讀研究生，主要從事腫瘤學(xué)相關(guān)研究，Email：505391593@qq.com。

△通訊作者：李光明，男，教授，主要從事腫瘤綜合治療，Email：ligm99999@163.com。

2015-3-25)