抗癲癇新藥

章悅*朱國行**

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040）

摘 要傳統(tǒng)抗癲癇藥物盡管有效且價(jià)廉，但仍有部分癲癇患者的癲癇發(fā)作不能得到有效控制或者不能耐受藥物的不良反應(yīng)，因此需要研發(fā)新的抗癲癇藥物。總的來說，抗癲癇新藥的不良反應(yīng)較小、藥物相互作用較少，臨床使用方便，不過也需要注意每種新藥的特點(diǎn)，以免錯(cuò)誤使用。本文介紹近20年間國內(nèi)、外上市的10余種抗癲癇新藥。

關(guān)鍵詞癲癇 抗癲癇藥物 新藥

New anti-epilepsy drugs

ZHANG Yue*, ZHU Guoxing**

(Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACTAlthough traditional anti-epilepsy drugs are effective and economic, some patients still have poor control of seizures or can not tolerate drug side-effects. Thus new anti-epilepsy drugs have been continuously developed. Generally speaking, new anti-epilepsy drugs are easy to use because they have better tolerability than traditional ones and can minimize drug interactions. However, the characteristic of each medicine differs. Herein we introduce more than 10 new anti-epilepsy drugs which have been sold in domestic or abroad market.

KEY WORDSepilepsy; anti-epilepsy drugs; new drugs

近20年間，國內(nèi)、外陸續(xù)上市了10多種抗癲癇新藥，本文簡要介紹如下。

1 國內(nèi)上市的新藥

1.1 加巴噴丁

加巴噴丁是美國Warner-Lanbert公司開發(fā)的一個(gè)抗癲癇藥，1993年在英國首次上市。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）的衍生物。研究表明，加巴噴丁是通過改變GABA代謝產(chǎn)生抗癲癇作用的。加巴噴丁也能和電壓門控鈣通道的α2δ亞單位結(jié)合，抑制鈣內(nèi)流。加巴噴丁可用于12歲以上兒童和成人癲癇伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的輔助治療，也可用于3 ~ 12歲兒童癲癇的部分性發(fā)作輔助治療。使用加巴噴丁治療不需監(jiān)測加巴噴丁的血藥濃度。另外，由于加巴噴丁在藥代動(dòng)力學(xué)方面與其他常用抗癲癇藥之間沒有明顯的相互作用，所以聯(lián)合加巴噴丁治療不會(huì)改變這些常用抗癲癇藥的血藥濃度。加巴噴丁治療的最常見不良事件是嗜睡、疲勞、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、體重增加、緊張、失眠、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、感覺異常和厭食。加巴噴丁亦可用于治療皰疹后神經(jīng)痛[1]。

1.2 拉莫三嗪

拉莫三嗪是鈉通道阻滯劑，主要作用于電壓依賴性鈉通道，對反復(fù)放電有抑制作用，對谷氨酸相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)也可能有作用。拉莫三嗪可用于12歲以上兒童和成人癲癇的簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的單藥治療，但暫不推薦對12歲以下兒童癲癇采用單藥治療。拉莫三嗪也可用于2歲以上兒童和成人癲癇的輔助治療。拉莫三嗪治療的常見不良事件有惡心、頭痛、視物模糊、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶見皮疹，反應(yīng)不嚴(yán)重時(shí)可不撤藥。罕見血管神經(jīng)性水腫和Stevens-Johnson綜合征。拉莫三

嗪治療必須從小劑量開始用藥[2]。

1.3 左乙拉西坦

左乙拉西坦是神經(jīng)保護(hù)劑吡拉西坦的類似物，在國內(nèi)的適應(yīng)證為各型癲癇治療的輔助用藥，但在歐盟可以用于癲癇部分性發(fā)作的單藥治療以及肌陣攣和全面大發(fā)作治療的輔助用藥。左乙拉西坦的抗癲癇作用機(jī)制尚不明晰，有研究發(fā)現(xiàn)其可與突觸囊泡蛋白2A結(jié)合并抑制突觸前膜鈣通道。體外、內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦能抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電而對正常神經(jīng)元興奮性沒有影響，提示該藥可能有選擇性抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作傳播的作用[3]。左乙拉西坦治療的耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。左乙拉西坦治療也可引起患者易激動(dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變和思維異常等精神心理變化[4-5]。

1.4 奧卡西平

奧卡西平由Ciba-Geigy公司開發(fā)，1991年9月上市，是卡馬西平的衍生物，作用與卡馬西平相同，但不良反應(yīng)較小，無不良藥物相互作用，較少引起粒細(xì)胞缺乏癥。奧卡西平及其代謝物羥基衍生物均具有抗癲癇活性。奧卡西平可用于癲癇部分性及全身性發(fā)作治療，最常見不良反應(yīng)包括嗜睡、頭痛、頭暈、復(fù)視、惡心、嘔吐和疲勞。

1.5 普瑞巴林

普瑞巴林是一種新型鈣通道調(diào)節(jié)劑，與加巴噴丁一樣，也能與電壓門控鈣通道的α2δ亞單位結(jié)合，阻斷電壓依賴性鈣通道、減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，但不作用于GABA受體，臨床上主要用于治療外周神經(jīng)痛，也可輔助治療癲癇部分性發(fā)作。

1.6 托吡酯

托吡酯是一種新型抗癲癇藥，從在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行的電生理和生化研究獲知的與其抗癲癇作用有關(guān)的3個(gè)特性是：可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道；提高GABA活性，啟動(dòng)GABA受體的開放頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流的能力；拮抗紅藻氨酸（kainate）啟動(dòng)興奮性氨基酸谷氨酸受體的紅藻氨酸/α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid）亞型。托吡酯可用于癲癇多種發(fā)作類型的單藥或輔助治療，且還有許多其他用途如偏頭痛預(yù)防和雙相情感障礙治療等[6]。托吡酯治療的總體耐受性較好，常見不良反應(yīng)有共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常，記憶力減退和找詞困難是其特異性的不良反應(yīng)[7]。

1.7 唑尼沙胺

唑尼沙胺是磺胺類抗癲癇藥，具有碳酸酐酶抑制作用，但其抗癲癇機(jī)制并不局限于此，研究表明唑尼沙胺還可阻滯電壓門控鈉通道的連續(xù)開放、阻滯T型鈣通道電流和與GABA受體結(jié)合等。唑尼沙胺可用于癲癇各種發(fā)作類型的輔助治療，不良反應(yīng)主要為困倦、食欲不振、乏力、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、白細(xì)胞減少和肝酶水平升高，特異性不良反應(yīng)為代謝性酸中毒[8]。

2 國外上市的新藥

2.1 醋酸艾卡西平（eslicarbazepine acetate/Zebinix）

醋酸艾卡西平是卡馬西平和奧卡西平的衍生物，是一種新型鈉通道阻滯劑，能特異性地作用于該通道，阻止鈉離子返回活性狀態(tài)而降低其反復(fù)活化頻率?？R西平可產(chǎn)生毒性代謝物而導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；奧卡西平治療的不良反應(yīng)嚴(yán)重性有所降低，但療效也明顯降低。相對而言，醋酸艾卡西平能夠有效治療癲癇，同時(shí)不良反應(yīng)也較小。醋酸艾卡西平由Bial公司開發(fā)，2009年在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于輔助治療成人癲癇部分性發(fā)作[9]。

2.2 非氨酯（felbamate/Felbatol）

非氨酯于1993年在美國獲得批準(zhǔn)，用于治療成人癲癇部分性發(fā)作和Lennox-Gastaut綜合征。但因截至1994年就有報(bào)道稱其可導(dǎo)致再生障礙性貧血和肝功能衰竭，故臨床應(yīng)用已因此而受到很大限制。非氨酯的抗癲癇作用機(jī)制尚不清楚，估計(jì)與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受體有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，非氨酯能明顯抑制大鼠和小鼠的電休克所致驚厥，提示其可能對癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和部分性發(fā)作有效；對戊四氮誘發(fā)的癲癇發(fā)作具有預(yù)防作用，提示其可提高癲癇發(fā)作閾值，對癲癇小發(fā)作有效[10]。

2.3 拉考沙胺（lacosamide/Vimpat）

拉考沙胺由UCB公司的子公司Schwarz制藥公司開發(fā)，2008年在歐盟和美國獲得批準(zhǔn)，用于輔助治療癲癇部分性發(fā)作，另一適應(yīng)證是治療糖尿病性神經(jīng)痛。拉

考沙胺屬新型功能性氨基酸，具有雙重抗癲癇作用機(jī)制：一方面，其可與NMDA受體的甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合；另一方面，其可選擇性地促進(jìn)鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-22，而調(diào)節(jié)反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-22可減緩、甚至阻止癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病性神經(jīng)痛。拉考沙胺治療的耐受性總體良好，主要不良反應(yīng)是頭暈[11]。

2.4 盧非酰胺（rufinamide/Benzel）

盧非酰胺由諾華公司開發(fā)，2008年在美國獲得批準(zhǔn)，用于4歲以上兒童和成人Lennox-Gastaut綜合征的輔助治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，盧非酰胺治療對癲癇部分性發(fā)作也有效。盧非酰胺的作用機(jī)制尚不明晰，可能與穩(wěn)定鈉通道的去活化狀態(tài)有關(guān)[12]。

2.5 司替戊醇（stiripentol/Diacomit）

司替戊醇的作用機(jī)制比較獨(dú)特，既可以增加GABA釋放，又可以抑制某些酶的活性、從而提高其他抗癲癇藥的血藥濃度。司替戊醇于2001年在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于輔助治療嚴(yán)重的嬰兒型癲癇肌陣攣發(fā)作。司替戊醇治療的不良反應(yīng)主要是由其對其他藥物的增效作用所導(dǎo)致的，與丙戊酸鈉合用可能會(huì)增加丙戊酸鈉的惡心和嘔吐發(fā)生率[13]。

2.6 替加賓（tiagabine/Gabitril）

替加賓由諾和諾德公司發(fā)現(xiàn)，后與雅培公司共同開發(fā)。替加賓是第一種作用專一的GABA再攝取抑制劑，能選擇性地作用于攝取載體蛋白GAT-1。替加賓獲準(zhǔn)用于12歲以上兒童和成人癲癇的伴或不伴繼發(fā)性大發(fā)作且使用至少1種其他抗癲癇藥的優(yōu)化劑量仍不能控制的部分性發(fā)作的輔助治療，其他適應(yīng)證還有治療焦慮癥和神經(jīng)痛。替加賓治療的常見不良反應(yīng)有意識(shí)混亂、言語含糊、鎮(zhèn)靜和手足麻木等[14]。

2.7 氨乙烯酸（vigabatrin/Sabril）

氨乙烯酸是GABA轉(zhuǎn)氨酶的不可逆抑制劑，而GABA轉(zhuǎn)氨酶可降解GABA，故該藥可以提高腦內(nèi)GABA的濃度。氨乙烯酸的適應(yīng)證在不同國家不完全一致，其中在美國獲準(zhǔn)用于1月齡至2歲嬰、幼兒的嬰兒痙攣癥的單藥治療以及成人癲癇難治性復(fù)雜部分性發(fā)作的輔助治療[15]。必須注意的是，氨乙烯酸存在視力損害的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故醫(yī)師在選用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊[16]。氨乙烯酸還可能用于戒毒和恐懼癥治療等。

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收稿日期：（2013-11-26）

通訊作者：**朱國行，教授，主要從事癲癇的臨床及基礎(chǔ)研究。E-mail: guoxingyj@hotmail.com

作者簡介：*章悅，主治醫(yī)師，主要從事癲癇的臨床及基礎(chǔ)研究。E-mail: zygadene@163.com

中圖分類號(hào)：R971.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1006-1533(2015)09-0008-03