王啟太

（山東省泰安市岱岳區(qū)大汶口鎮(zhèn)獸醫(yī)站 271026）李志才 （山東省泰安市岱岳區(qū)畜牧獸醫(yī)局）

經(jīng)驗交流

淺談大腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥機制

王啟太

（山東省泰安市岱岳區(qū)大汶口鎮(zhèn)獸醫(yī)站 271026）李志才 （山東省泰安市岱岳區(qū)畜牧獸醫(yī)局）

大腸桿菌是腸道正常定植菌群中的一種，其存在與數(shù)量穩(wěn)定對于腸道微生態(tài)平衡維持較為關(guān)鍵。自1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素以來，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物迅速在臨床普及應(yīng)用。該類藥物選擇性好，可有隨著臨床對抗菌藥物濫用，耐β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物大腸桿菌不斷出現(xiàn)。探究其耐藥機制，涉及抗菌藥物作用靶位改變、青霉素結(jié)合蛋白改變、藥物通透性下降等，最關(guān)鍵是產(chǎn)生了藥物滅活酶，包括廣譜β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺效抑制細菌細胞壁的合成，對于臨床抗感染療效提高極為重要。酶、以及AmpC酶等，此點也是近年來微生物耐藥機制研究中的熱點。

1　產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）

ESBLs是以能滅活窄譜和廣譜頭孢菌素、單酞環(huán)類抗生素為特征。自1983年在臭鼻克雷伯菌中首次發(fā)現(xiàn)ESBLs以來，短短30年內(nèi)，ESBLs呈世界范圍內(nèi)廣泛流行趨勢。作為其主要宿主菌，大腸桿菌攜帶率非常高。大腸桿菌攜帶ESBLs型別包括TEM、SHV、CTX-M、OXA及其他。

1.1TEM型ESBLs 其衍生酶已超過100余種，大多由TEM-1、TEM-2型衍生而來。型別間差異表現(xiàn)為氨基酸序列中104，164，238，240位點突變。TEM-1、TEM-2型為廣譜酶外，可有效水解青霉素類及頭孢一代抗菌素，二代抗菌藥物水解能力有差異。

1.2SHV型ESBLs 多由SHV-l型衍生而來。其亞型也超過100種，各亞型分布具有地域性。與TEM型相似，SHV亞型間的差異主要表現(xiàn)為點突變，引起的氨基酸改變，導(dǎo)致酶作用底物譜拓寬，產(chǎn)ESBLs菌株抗藥活性增強。研究表明，SHV型ESBLs型間突變集中于氨基酸序列上238、240、244、276及69位點。238、240位點突變可顯著擴大抗藥譜。244、276位點突變利于降低酶抑制劑抗菌活性。69位點突變對于作用底物特異性有積極作用。

1.3CTX-M型ESBLs 一般由291個氨基酸殘基組成，目前己發(fā)現(xiàn)數(shù)十種亞型。該酶屬分布較廣，國內(nèi)外多地均以CTX-M-14為主要流行型別。CTX-M型ESBLs具有對頭孢噻肟的水解能力遠遠大于頭孢他啶；型別間抗藥活性相似。從型間差異來看，CTX-M型ESBLs關(guān)鍵突變位點為氨基酸序列上237、276、240、232、238等。各型別酶均能水解頭孢菌素、單酞胺類抗生素，對酶抑制劑敏感，對窄譜頭孢菌素水解活性最高。

1.4OXA型ESBLs 已發(fā)現(xiàn)的OXA型酶有49種，具有ESBLs活性的僅有18種，OXA型ESBLs諸多亞型間同源性不足20%。該類酶以顯著水解苯唑西林為特征，對頭孢噻肟、頭孢曲松及頭孢他啶顯著耐藥；大多型別可耐受酶抑制劑。各亞型多來源于OXA-10，且編碼基因定位與質(zhì)?；蛘献由希稍谕N或異種菌株間廣泛傳播。

2　產(chǎn)生AmpC酶

產(chǎn)生AmpC酶是大腸桿菌耐內(nèi)酰胺類抗菌藥物的另一種重要機制，能水解第一、二、三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素，且不被現(xiàn)有酶抑制劑所抑制。研究發(fā)現(xiàn)部分菌株中質(zhì)粒亦可介導(dǎo)酶的表達。MIR-1是1988年美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)的第一種質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶，迄今己有數(shù)十種型別?；谫|(zhì)粒的傳遞特性，存在于其上的編碼基因可迅速在菌株間傳遞，從而造成廣泛耐藥。

3　小結(jié)

伴隨著廣譜抗菌藥物，尤其是三、四代頭飽菌素的廣泛使用，多重耐藥大腸埃希菌不斷涌現(xiàn)，臨床抗感染治療形勢更加嚴(yán)峻。明確菌株耐藥譜，探討菌株耐藥機制，對于臨床合理應(yīng)用抗菌藥物，提高抗感染治療效果意義重大。

S852..61+2

B

1007-1733（2015）06-0066-01