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        維生素D與TLR、Tregs、Th17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

        2015-04-04 22:33:23楊濱州
        實用藥物與臨床 2015年9期
        關(guān)鍵詞:滑膜亞群淋巴細(xì)胞

        楊濱州,張 育

        0 引言

        類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性增殖性滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。增殖的滑膜形成血管翳最終侵襲下層的軟骨和骨,造成關(guān)節(jié)破壞,是造成我國勞動力喪失和人口致殘的重要原因。在RA滑膜炎的發(fā)生與發(fā)展中,單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子起到了關(guān)鍵的作用?,F(xiàn)有的研究證實上述免疫活性細(xì)胞均表達(dá)維生素D受體(VDR)。維生素D(VD)作為維持人體鈣、磷平衡的重要調(diào)節(jié)物質(zhì),在體內(nèi)經(jīng)過肝腎兩次羥化,最終轉(zhuǎn)化成1,25(OH)VD3,即活性維生素 D,發(fā)揮其生理作用。VD與骨代謝的關(guān)系早已被人熟知,而VD與RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)、自身免疫性肝炎(AIH)、糖尿病(DM)等多種自身免疫性疾病的相關(guān)性近年來才引起人們的廣泛注意?,F(xiàn)認(rèn)為活性VD通過與VDR的相互作用,調(diào)控這些免疫活性細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而改變其免疫反應(yīng)性,參與包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展。

        1 VD與Toll樣受體

        RA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,現(xiàn)有理論認(rèn)為,其是感染因子與遺傳因素共同作用的結(jié)果。Toll樣受體(TLR)作為一種感染因子模式識別受體,廣泛分布于單核 -巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞,在抗原遞呈過程中有著極其重要的作用,是固有免疫與特異性免疫的橋梁。而活性VD能夠通過影響TLR表達(dá)改變免疫進(jìn)程,在阻遏RA的發(fā)生與發(fā)展中起到積極作用。

        TLR基因的多態(tài)性研究證實了TLR與RA的相關(guān)性,一項Meta分析顯示,TLR單核苷酸多態(tài)性與亞洲和中東人群RA相關(guān),TLR9(rs187084)多態(tài)性在土耳其RA患者中有更高的基因頻率,TLR8(rs5741883)則與風(fēng)濕因子水平呈正相關(guān),但在歐洲人群中,TLR4(rs4986790)則與RA的發(fā)病率無關(guān)[1]。另外一項Meta分析也顯示,TLR-5和TLR-7的單核苷酸多態(tài)性與高加索人群RA的發(fā)病率無關(guān)[2]。

        活性VD對TLR的影響可能通過如下兩個機(jī)制產(chǎn)生對RA的保護(hù)作用。一是通過影響TLR抑制促炎癥因子釋放。RA患者關(guān)節(jié)病理改變的多種細(xì)胞成分包括巨噬細(xì)胞樣的A型細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣的B型細(xì)胞、滑膜基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)襯下的炎性淋巴細(xì)胞以及新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)TLR受體[3]。并且這些TLR受體陽性細(xì)胞數(shù)量與RA滑膜炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),其中 TLR1、TLR2、TLR3、TLR5陽性細(xì)胞與炎癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性更為明顯[3]。通過阻斷 TLR3、7、8、9 的信號傳導(dǎo),氟西汀和西酞普蘭(兩者都是選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑,SSRIs)能夠改善小鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)模型的臨床癥狀[4]。Ultaigh 等[5]發(fā)現(xiàn),使用 Pam3CSK激動 TLR1、TLR2,能夠促進(jìn)RA患者滑膜體外培養(yǎng)組織分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素 6(IL-6)、干擾素γ(IFN-γ)等多種炎癥因子,并且這種促炎癥因子分泌作用能被OPN301(一種TLR2抗體)所阻斷。Drexler等[6]也報道在RA患者滑膜細(xì)胞中過表達(dá)Toll/白介素1受體8(TIR-8,一種IL-1R和TLR阻斷劑)能夠抑制多種細(xì)胞炎性因子的釋放,在酵母多糖和膠原抗體誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型(ZIA、CAIA)中顯示出強(qiáng)大的保護(hù)作用。1,25(OH)VD3能夠促進(jìn)外周血單核細(xì)胞(PMBCs)下調(diào)TLR2、4、9的表達(dá),減少 TLR9介導(dǎo)的 IL-6分泌[7]。一項體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn),在VD缺乏的個體中,脂多糖(LPS,一種 TLR4激動劑)和 Pam3Cys(TLR2激動劑)能夠促進(jìn)TNF和IL-6的大量分泌,提升機(jī)體的炎癥反應(yīng)性,而在VD充足的個體中,這種促進(jìn)TNF和IL-6分泌的作用受到顯著抑制[8]。二是通過TLR影響RA相關(guān)細(xì)胞的分化、成熟和免疫反應(yīng)性。研究發(fā)現(xiàn),Pam3CSK(TLR1、TLR2激動劑)能夠通過Tie2信號傳導(dǎo)通路上調(diào)RA患者滑膜體外培養(yǎng)組織中微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)促血管生長蛋白2(Ang2)的表達(dá),促進(jìn)血管形成,增加滑膜的侵襲性[9]。1,25(OH)VD3能與LPS(TLR4激動劑)共同誘導(dǎo)DC細(xì)胞分泌IL-6、8、10,抑制 LPS誘導(dǎo)的 IL-12分泌和 DC細(xì)胞快速成熟,研究還發(fā)現(xiàn),LPS能夠增加DC細(xì)胞VDR的表達(dá),說明活性VD可能是免疫反饋調(diào)節(jié)中極其重要的生物活性因子[10]。

        2 維生素D與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和輔助性T細(xì)胞17(Th17)

        近20年來許多研究者都發(fā)表了關(guān)于VD影響T淋巴細(xì)胞分化、成熟和功能的報道。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為Th1細(xì)胞異常激活,啟動的Th1相關(guān)免疫異常是T淋巴細(xì)胞致RA發(fā)病的重要機(jī)制,而近年來對Tregs和Th17的研究進(jìn)一步深化了對T淋巴細(xì)胞與RA關(guān)系的認(rèn)識,同時也證實了VD在這一過程中所起到的重要作用。

        2.1 Tregs Tregs是一組具有免疫調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群,以高表達(dá)Foxp3分子為特征,可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)和刺激因素下產(chǎn)生的誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg)。Tregs通過膜表面分子與其他免疫細(xì)胞接觸或者釋放某些細(xì)胞因子發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用,對免疫耐受有著極為重要的意義,其數(shù)量和功能的異常和包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病有著密切的關(guān)系。RA患者PBMS中表達(dá)Foxp3的細(xì)胞亞群顯著減少[11]。Estrada-Capetillo 等[12]發(fā)現(xiàn),RA 患者外周血來源的DC誘導(dǎo)T細(xì)胞向Foxp3陽性Tregs分化的能力存在缺陷。而通過增加Tregs數(shù)量和增強(qiáng)Tregs免疫調(diào)節(jié)功能,阿伐他汀能減輕RA患者的炎癥反應(yīng),降低血沉速度和C反應(yīng)蛋白,減輕病情的嚴(yán)重程度[13]。Barbera 等[14]也發(fā)現(xiàn),使用一種被稱做APL1的T細(xì)胞抗原表位激活劑可以激活Tregs并在RA患者中誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡。

        而口服活性VD能夠增加Foxp3陽性細(xì)胞數(shù)量[15]。隨后更多的研究發(fā)現(xiàn),在多種免疫系統(tǒng)過度激活的病理條件下,VD與Tregs的數(shù)量呈正相關(guān),并且對免疫系統(tǒng)的過度激活具有抑制作用[16-17]。一種活性 VD類似物能夠抑制 IFN-γ、IL-4等細(xì)胞因子分泌,促進(jìn)T細(xì)胞向Tregs亞群分化,抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和活化[18]。

        1,25(OH)VD3誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制自身免疫的作用依賴于Foxp3的表達(dá),研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)OXP3基因+1714到+2554的非編碼保守區(qū)域是VDR反應(yīng)元件(VDRE),活性VD能夠通過VDR與該區(qū)域相互作用,增強(qiáng)FOXP3啟動子活性,促進(jìn) Foxp3表達(dá),起到抑制自身免疫的作用[19]。

        2.2 Th17 Th17是一種分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞亞群,能夠促進(jìn)多種細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎癥因子。研究發(fā)現(xiàn),RA患者的Th17細(xì)胞數(shù)量高于OA患者,病情活動患者的Th17細(xì)胞數(shù)量高于不活動的患者,并與DAS28、ESR和CRP正相關(guān)[20],而來自RA的DC具有更強(qiáng)的誘導(dǎo) T細(xì)胞向Th17亞群分化的能力[12]。阿達(dá)木單抗則能通過抑制Th17的反應(yīng)性起到治療RA的作用[21]。一項最新的研究發(fā)現(xiàn),Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性與RA發(fā)病的性別特點有相關(guān)性[22]。這些都說明了Th17在RA發(fā)生與發(fā)展中起到了重要作用。

        活性VD能夠抑制Th17的反應(yīng)性,減弱小鼠對感染因子的敏感性[23]。在 RA 患者中,1,25(OH)VD3減少 PBMCs中 IL-17A和 IFN-γ的表達(dá),通過抑制 IL-17A、IL-17F、TNF-α,減少 IL-17A+記憶T細(xì)胞的數(shù)量,起到對關(guān)節(jié)的保護(hù)作用[24]。

        1,25(OH)VD3減少Th17數(shù)量,抑制其功能的作用途徑一是通過VDR競爭性抑制“活化T細(xì)胞核因子(NFAT)”與DNA的結(jié)合,阻止hIL-17A啟動子招募組蛋白去乙酰化酶(HDAC),阻止mIL-17A啟動子募集Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runx1)來抑制IL-17A的表達(dá),進(jìn)而阻止CD4+T細(xì)胞向Th17亞群分化[25]。二是通過 VDR受體誘導(dǎo)C/EBP Homologous蛋白(CHOP)表達(dá),在翻譯水平而不是轉(zhuǎn)錄水平減少Th17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而抑制Th17的功能[26]。

        3 小結(jié)

        自從上世紀(jì)80年代大量的流行病學(xué)調(diào)查證實了VD與RA的相關(guān)性以來,圍繞VD的作用機(jī)制,研究者們進(jìn)行了大量的工作。其中TLR部分的研究表明,VD的活性形式能夠影響TLR相關(guān)信號通路,影響RA的發(fā)生與發(fā)展?;钚訴D能夠改變RA相關(guān)細(xì)胞中TLR的表達(dá)水平,TLR的激活又可以反過來影響VDR的表達(dá),這說明活性VD可能在免疫功能的反饋調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用,對于免疫反應(yīng)的“度”有著重要意義。VD并不是一個免疫抑制劑,而是一個免疫調(diào)節(jié)劑,VD的活性形式能通過增強(qiáng)TLR信號傳導(dǎo)途徑,修復(fù)HIV感染者巨噬細(xì)胞受到結(jié)核分枝桿菌刺激時分泌TNF的能力[27]。這從另一個側(cè)面說明了VD的作用是把體內(nèi)的免疫反應(yīng)維持在一個合理的水平,平衡免疫耐受和免疫防御,而不僅僅是通過抑制免疫發(fā)揮作用。通過VD機(jī)制的研究有助于改變RA治療中免疫抑制一家獨大的情況。非糖尿病RA患者中肽聚糖誘導(dǎo)單核細(xì)胞TLR2上調(diào)增加了患者對胰島素的抵抗性[28]。提示RA患者的糖脂代謝異常不僅僅是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的結(jié)果,也有可能是疾病本身的一部分。VD及其活性形式與Tregs和Th17細(xì)胞的研究對RA的發(fā)生是Th1和Th2功能失衡的主流觀點提出了挑戰(zhàn),這充分說明了RA發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,對疾病始動環(huán)節(jié)的認(rèn)識還需要更多的努力??偠灾?,VD在RA中顯示了強(qiáng)大的保護(hù)功能,目前面臨的問題是如何將VD對多種RA相關(guān)細(xì)胞的作用機(jī)制整合起來,從分子和基因水平弄清RA發(fā)病機(jī)制的主線。相信通過進(jìn)一步的研究,VD一定會在RA的預(yù)防與治療中發(fā)揮更為重要的作用。

        [1] Lee YH,Bae SC,Song GG.Meta-analysis demonstrates association between TLR polymorphisms and rheumatoid arthritis[J].Genet Mol Res,2013,12(1):328-334.

        [2] Coenen MJ,Enevold C,Barrera P,et al.Genetic variants in toll-like receptors are not associated with rheumatoid arthritis susceptibility or anti-tumour necrosis factor treatment outcome[J].PLoS One,2010,5(12):e14326.

        [3] Takakubo Y,Tamaki Y,Hirayama T,et al.Inflammatory immune cell responses and Toll-like receptor expression in synovial tissues in rheumatoid arthritis patients treated with biologics or DMARDs[J].Clin Rheumatol,2013,32(6):853-861.

        [4] Sacre S,Medghalchi M,Gregory B,et al.Fluoxetine and citalopram exhibit potent antiinflammatory activity in human and murine models of rheumatoid arthritis and inhibit toll-like receptors[J].Arthritis Rheum,2010,62(3):683-693.

        [5] Ultaigh SN,Saber TP,McCormick J,et al.Blockade of Tolllike receptor 2 prevents spontaneous cytokine release from rheumatoid arthritis ex vivo synovial explant cultures[J].Arthritis Res Ther,2011,13(1):R33.

        [6] Drexler SK,Kong P,Inglis J,et al.SIGIRR/TIR-8 is an inhibitor of Toll-like receptor signaling in primary human cells and regulates inflammation in models of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2010,62(8):2249-2261.

        [7] Dickie LJ,Church LD,Coulthard LR,et al.Vitamin D3 downregulates intracellular Toll-like receptor 9 expression and Toll-like receptor 9-induced IL-6 production in human monocytes[J].Rheumatology(Oxford),2010,49(8):1466-1471.

        [8] Ojaimi S,Skinner NA,Strauss BJ,et al.Vitamin D deficiency impacts on expression of toll-like receptor-2 and cytokine profile:a pilot study[J].J Transl Med,2013,11:176.

        [9] Saber T,Veale DJ,Balogh E,et al.Toll-like receptor 2 induced angiogenesis and invasion is mediated through the Tie2 signalling pathway in rheumatoid arthritis[J].PLoS One,2011,6(8):e23540.

        [10] Brosbφl-Ravnborg A,Bundgaard B,H?llsberg P.Synergy between vitamin D(3)and Toll-like receptor agonists regulates human dendritic cell response during maturation[J].Clin Dev Immunol,2013,2013:807971.

        [11] Matsuki F,Saegusa J,Miyamoto Y,et al.CD45RA-Foxp3(high)activated/effector regulatory T cells in the CCR7+CD45RA-CD27+CD28+central memory subset are decreased in peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,438(4):778-783.

        [12] Estrada-Capetillo L,Hernández-Castro B,Monsiváis-Urenda A,et al.Induction of Th17 lymphocytes and treg cells by monocyte-derived dendritic cells in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus[J].Clin Dev Immunol,2013,2013:584303.

        [13] Tang TT,Song Y,Ding YJ,et al.Atorvastatin upregulates regulatory T cells and reduces clinical disease activity in patients with rheumatoid arthritis[J].J Lipid Res,2011,52(5):1023-1032.

        [14] Barberá A,Lorenzo N,Garrido G,et al.APL-1,an altered peptide ligand derived from human heat-shock protein 60,selectively induces apoptosis in activated CD4+CD25+T cells from peripheral blood of rheumatoid arthritispatients[J].Int Immunopharmacol,2013,17(4):1075-1083.

        [15] Takeda M,Yamashita T,Sasaki N,et al.Oral administration of an active form of vitamin D3(calcitriol)decreases atherosclerosis in mice by inducing regulatory T cells and immature dendritic cells with tolerogenic functions[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(12):2495-2503.

        [16] Kalicki B,Lewicki S,Stankiewicz W,et al.Examination of correlation between vitamin D-3(25-OHD3)concentration and percentage of regulatory T lymphocytes(FoxP3)in children withallergy symptoms[J].Eur J Immunol,2013,38(1):70-75.

        [17] Nashold FE,Nelson CD,Brown LM,et al.One calcitriol dose transiently increases Helios+FoxP3+T cells and ameliorates autoimmune demyelinating disease[J].J Neuroimmunol,2013,263(1-2):64-74.

        [18] Baeke F,Korf H,Overbergh L,et al.The vitamin D analog,TX527,promotes a human CD4+CD25 high CD127 low regulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation[J].J Immunol,2011,186(1):132-142.

        [19] Kang SW,Kim SH,Lee N,et al.1,25-Dihyroxyvitamin D3 promotes FOXP3 expression via binding to vitamin D response elements in its conserved noncoding sequence region[J].J Immunol,2012,188(11):5276-5282.

        [20] Kim J,Kang S,Kim J,et al.Elevated levels of T helper 17 cells are associated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Lab Med,2013,33(1):52-59.

        [21] McGovern JL,Nguyen DX,Notley CA,et al.Th17 cells are restrained by Treg cells via the inhibition of interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis responding to anti-tumor necrosis factor antibody therapy[J].Arthritis Rheum,2012,64(10):3129-3138.

        [22] Cáliz R,Canet LM,Lupia?ez CB,et al.Gender-specific effects of genetic variants within Th1 and Th17 cell-mediated immune response genes on the risk of developing rheumatoid arthritis[J].PLoS One,2013,8(8):e72732.

        [23] Ryz NR,Patterson SJ,Zhang Y,et al.Active vitamin D(1,25-dihydroxyvitamin D3)increases hostsusceptibility to Citrobacter rodentium by suppressing mucosal Th17 responses[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2012,303(12):G1299-G1311.

        [24] Colin EM,Asmawidjaja PS,Van Hamburg JP,et al.1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates Th17 polarization and interleukin-22 expression by memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2010,62(1):132-142.

        [25] Joshi S,Pantalena LC,Liu XK,et al.1,25-dihydroxyvitamin D(3)ameliorates Th17 autoimmunity via transcriptional modulation of interleukin-17A[J].Mol Cell Biol,2011,31(17):3653-3669.

        [26] Chang SH,Chung Y,Dong C.Vitamin D suppresses Th17 cytokine production by inducing C/EBP homologous protein(CHOP)expression[J].J Biol Chem,2010,285(50):38751-38755.

        [27] Anandaiah A,Sinha S,Bole M,et al.Vitamin D rescues impaired Mycobacterium tuberculosis-mediated tumor necrosis factor release in macrophages of HIV-seropositive individuals through an enhanced Toll-like receptor signaling pathway in vitro[J].Infect Immun,2013,81(1):2-10.

        [28] Wang SW,Lin TM,Wang CH,et al.Increased toll-like receptor 2 expression in peptidoglycan-treated blood monocytes is associated with insulin resistance in patients with nondiabetic rheumatoid arthritis[J].Mediators Inflamm,2012,2012:690525.

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