王宏虹，王實慧，馮 瑾，徐紅冰

·臨床藥學·

臨床藥師在醫(yī)院獲得性肺炎合并MRSA血流感染患者診治體會中的團隊價值

王宏虹1，王實慧2，馮 瑾3，徐紅冰4*

目的 通過參與醫(yī)院獲得性肺炎合并MRSA血流感染患者的藥物治療，探討臨床藥師在治療團隊中的價值。方法 根據(jù)患者肺部感染特點、基礎疾病的影響、MRSA感染治療原則及推薦治療藥物的特點，協(xié)助臨床醫(yī)生優(yōu)化抗感染方案，提供藥學服務。結果 臨床藥師參與制定抗感染治療方案后，患者癥狀好轉，有效降低了藥物不良反應的危害。結論 臨床藥師參與治療團隊有利于促進臨床合理用藥、提高藥物治療效果。

醫(yī)院獲得性肺炎；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；血流感染；臨床藥師；藥學監(jiān)護

0 引言

醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)指在入院時未處于潛伏期而入院≥48 h后發(fā)生的肺炎，病死率約為30%～70%，合并菌血癥、其他內科疾病、不適當?shù)目咕幬镏委熞约岸嗨幠退幉≡腥臼窃黾親AP死亡率的重要因素[1]。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)是醫(yī)院相關性感染最主要的G+球菌，2010年我國耐藥監(jiān)測(CHINET)結果顯示，臨床分離的金黃色葡萄球菌中MRSA高達51.7%，重癥監(jiān)護室(ICU)檢出率為86.5%，占G+球菌的第一位，不適當?shù)闹委熓菍е赂卟∷缆实闹匾騕2]。萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等抗G+菌藥物目前在臨床廣泛使用，但此類藥物的大量使用不可避免地引起藥物的不良反應和MRSA耐藥性的加重，因而藥學部門及時開展臨床藥學服務，深入臨床與臨床醫(yī)生一起參與用藥方案的制定，可以促進抗G+菌藥物的合理應用。本文主要介紹臨床藥師成功干預治療HAP合并MRSA血流感染案例的診治體會，為藥師開展藥學服務提供經(jīng)驗。

1 臨床資料

患者，女，61歲，身高158 cm，體重80 kg，BMI 32.05 kg/m2，于1個月前行“右側乳腺癌改良根治術”，術后行1個療程化療，之后出現(xiàn)貧血，白細胞下降等；3周前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰色較白，痰量不多；伴發(fā)熱2周，熱峰40 ℃，偶有寒戰(zhàn)。在外院經(jīng)阿奇霉素、頭孢呋辛抗感染治療，療效欠佳，為進一步診治入我院呼吸科重癥監(jiān)護室(RICU)治療。入院查體：體溫38.8 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓130/80 mmHg；右側乳腺癌術后傷口皮條引流中，少量滲出，無菌敷料包扎中，雙肺呼吸粗，可及明顯濕啰音。雙膝關節(jié)腫大，四肢輕度浮腫，右上肢腫脹較明顯。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 14.60×109/L，N%90.40%；CRP>200.0 mg/L；血氣分析(吸空氣)：pH 7.45，PCO232.00 mmHg，PO269.40 mmHg；電解質：Na+129.7 mmol/L，K+3.27 mmol/L；白蛋白23.81 g/L；胸部CT示雙上肺散在片狀致密影伴小空洞形成，考慮感染性病變，雙肺數(shù)個小結節(jié)，以左肺稍多，左側胸腔少量積液。入院診斷：①右乳癌術后1個療程化療后，②醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，③類風濕性關節(jié)炎，④2型糖尿病，⑤高血壓。出院診斷：①敗血癥，②雙側金葡菌肺炎，③類風濕性關節(jié)炎、高血壓、2型糖尿病，④低蛋白血癥。既往史：類風濕性關節(jié)炎病史，長期服用葉酸、氯喹、柳氮磺吡啶片、扶他林、甲氨蝶呤、強的松；右乳癌術后1個月；高血壓病史，平素服用氨氯地平，血壓控制可；2型糖尿病，平素用胰島素，血糖控制可。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等相關檢查。①抗感染治療：入院予氨芐西林舒巴坦聯(lián)合替考拉寧，3 d后患者病情未見好轉，體溫繼續(xù)上升至39.5 ℃，此時分泌物細菌培養(yǎng)、血培養(yǎng)提示MRSA，結合患者癥狀及病原學結果停用原治療方案，予利奈唑胺聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療。入院第6天血培養(yǎng)再次提示MRSA，因患者癥狀逐漸好轉，繼以原抗感染治療方案，在入院第13天復查血常規(guī)提示血小板逐漸下降趨勢，予停用利奈唑胺，改用萬古霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療；②呋塞米利尿，四肢浮腫逐漸消退，第13 天停藥；③輸血、輸白蛋白改善貧血及低蛋白血癥；④補鉀改善低鉀血癥；⑤止咳、化痰等對癥支持治療。經(jīng)過22 d的治療，患者各項生命體征平穩(wěn)，雙下肢無浮腫，胸部CT示雙肺磨玻璃樣改變及雙肺多發(fā)小結節(jié)狀影明顯減少，雙側胸腔積液明顯減少，連續(xù)2次血培養(yǎng)陰性，病情穩(wěn)定，準予出院。

3 藥學服務

3.1 抗感染治療方案的制定

3.1.1 初始治療方案 患者右乳腺癌術后1個月，咳嗽、咳痰3周，伴發(fā)熱2周，診斷為醫(yī)院獲得性肺炎，予氨芐西林舒巴坦(3 g ivgtt bid)聯(lián)合替考拉寧(0.4 g ivgtt qd)經(jīng)驗抗感染治療，至入院第3天，患者仍有咳嗽咳痰，胸悶氣促明顯，熱峰39.5 ℃，血象升高，臨床藥師認為初始經(jīng)驗治療方案存在不妥?；颊呷朐簳r間<4 d，為早發(fā)HAP，但其發(fā)病前90 d內曾住院，發(fā)病前曾用過抗菌藥物，有較大可能為定植菌或多重耐藥(MDR)病原菌感染，其處理應與晚發(fā)病例相同[1]。晚發(fā)HAP常見致病菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌(產(chǎn)ESBL)、不動桿菌、MRSA及嗜肺軍團菌，患者1個月前接受化療，發(fā)病前曾用過抗菌藥物，存在MRSA感染的危險因素，我國《MRSA肺炎診治與預防專家共識》中推薦應用萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺治療[1,3]?？紤]患者伴有多種基礎疾病，雙下肢浮腫，需使用呋塞米利尿，且電解質提示患者低鉀，綜合考慮，選擇替考拉寧、利奈唑胺以避免萬古霉素與呋塞米聯(lián)用可能引發(fā)的腎臟損害的不良反應，而替考拉寧的經(jīng)濟性優(yōu)于利奈唑胺，醫(yī)生在初始治療選擇替考拉寧選藥合理。但替考拉寧的血漿蛋白結合率高，對于重度感染，首劑應予0.4 g ivgtt q12h，連續(xù)3次，以后維持劑量0.4 g ivgtt qd。初始治療方案中替考拉寧未予負荷劑量，不能達到有效的血藥濃度，而聯(lián)用的氨芐西林舒巴坦抗菌譜不能覆蓋MDR病原體，抗感染初始治療方案失敗[3]。

3.1.2 目標性抗感染治療 入院第3天分泌物細菌培養(yǎng)、血培養(yǎng)提示MRSA，藥敏結果為替考拉寧、利奈唑胺、萬古霉素均敏感，氨芐西林舒巴坦耐藥。醫(yī)師提出，替考拉寧敏感，繼以替考拉寧治療，初始方案因未給予負荷劑量失敗，現(xiàn)予加量，但臨床藥師認為替考拉寧的血漿蛋白結合率高，血清水平難以預計，即使開展血藥濃度監(jiān)測，也難以預計充分的適宜的負荷劑量水平，如負荷劑量給予過大，可增加腎損害發(fā)生風險，因此，臨床藥師建議換藥[3]。相對于萬古霉素，利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織，在肺部上皮細胞襯液中濃度為血漿濃度的4.5倍，在給藥后12 h內遠高于金黃色葡萄球菌MIC90，而萬古霉素在肺部上皮細胞襯液中濃度僅為血漿濃度的11%～17%，低于對金葡菌MIC90值[4-5]。且患者現(xiàn)仍有雙下肢浮腫，需使用呋塞米利尿，此時選用萬古霉素易增加腎損害發(fā)生風險，而利奈唑胺經(jīng)雙通道代謝，65%不經(jīng)腎臟代謝，腎毒性較小?；诶芜虬贩谓M織濃度高、腎毒性低等特點，臨床藥師建議醫(yī)師停用初始治療方案，予利奈唑胺(600 mg ivgtt q12h)治療MRSA感染，因不能排除患者有革蘭陰性MDR病原體感染危險因素，臨床藥師建議聯(lián)用左氧氟沙星(500 mg ivgtt qd)治療。經(jīng)上述治療，患者于入院第5天體溫下降，第6天咳嗽、咳痰明顯減輕，血培養(yǎng)再次提示MRSA，表明抗感染治療有效，維持原方案不變。

入院第13天，患者一般情況可，體溫平，神志清，雙肺可及少量濕啰音，四肢浮腫消退，白蛋白35.0 g/L，但復查血常規(guī)提示血小板逐漸下降趨勢，血小板計數(shù)為90×109/L，凝血功能示凝血酶原時間14.5 s，APTT 40.1 s，纖維蛋白原4.92 g/L。醫(yī)師認為，患者1個月內曾接受化療致血細胞減少，貧血，且機體經(jīng)長時間感染消耗，考慮血小板下降及凝血功能異常與感染及術后接受化療等疾病狀態(tài)有關，待感染好轉后血象可自行恢復。但臨床藥師指出，F(xiàn)DA曾警示使用利奈唑胺的患者可能出現(xiàn)骨髓抑制，包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少癥等?；颊唧w溫平穩(wěn)，咳嗽、咳痰明顯減輕，癥狀明顯好轉，血小板下降非感染所致，考慮與利奈唑胺的不良反應有關，且患者1個月內曾接受化療，化療藥物有不同程度的骨髓抑制作用，利奈唑胺的使用可增加骨髓抑制發(fā)生風險，臨床藥師建議停用利奈唑胺，醫(yī)生采納[6]。

此時患者四肢浮腫已消退，病情穩(wěn)定，醫(yī)生認為患者已達出院標準，考慮予出院；但臨床藥師指出，對于MRSA肺炎，我國《MRSA肺炎診治與預防專家共識》中推薦靜脈應用糖肽類或利奈唑胺治療，療程7～21 d，而單純MRSA血流感染療程至少治療2周，現(xiàn)患者雖病情穩(wěn)定，但抗MRSA治療療程未滿，不宜出院，應繼續(xù)抗MRSA治療[3]。原目標性抗感染治療方案為避免萬古霉素與呋塞米聯(lián)用增加腎損害發(fā)生風險，選用利奈唑胺治療，而此時患者四肢浮腫已消退，利尿藥已達功效，臨床藥師建議停用呋塞米、白蛋白，以減輕腎臟負擔，予萬古霉素(500 mg ivgtt q12h)繼續(xù)抗MRSA治療。萬古霉素安全范圍窄，個體差異較大，為保證用藥安全有效，臨床藥師建議進行血藥谷濃度監(jiān)測，測定結果為6.3 mg/L，未達到《MRSA肺炎診治與預防專家共識》中要求的治療濃度范圍15～20 mg/L，醫(yī)生認為患者感染癥狀已明顯好轉，近日體溫無波動，可維持原劑量繼續(xù)治療。但臨床藥師指出，萬古霉素在組織、體液中穿透性不高，美國感染病學會制定的《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》(IDSA《MRSA指南》)中建議治療MRSA引起的復雜感染時，如菌血癥、心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎，為了使感染灶內藥物濃度達到有效殺菌濃度，建議將萬古霉素血藥谷濃度(總濃度)維持在15～20 mg/L；另外，萬古霉素血藥濃度過低(<10 mg/L)易誘導耐藥；查閱病史分析患者用萬古霉素后血藥濃度過低原因，發(fā)現(xiàn)患者肥胖，表觀分布容積較正常人大，可導致血藥濃度低于正常，未達有效血藥濃度，臨床藥師根據(jù)說明書中的萬古霉素給藥劑量列線圖結合患者體重、肌酐清除率計算后建議增加劑量至1 g q12h ivgtt，臨床采納，并再次進行血藥谷濃度測定，測定結果為16.4 mg/L[7]。經(jīng)上述治療后患者血象恢復正常，連續(xù)2次血培養(yǎng)陰性，癥狀好轉后出院。

3.2 藥學監(jiān)護

3.2.1 利奈唑胺不良反應監(jiān)測 利奈唑胺常見不良反應為腹瀉、惡心、頭痛，本例患者既往有糖尿病，有報道，使用利奈唑胺同時接受胰島素治療的糖尿病患者出現(xiàn)癥狀性低血糖，應注意監(jiān)測患者血糖。利奈唑胺與類腎上腺素能和5-羥色胺類藥物有潛在的相互作用，治療期間應避免聯(lián)用。利奈唑胺有骨髓抑制報道(包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少)，臨床藥師認為，本例患者1個月前行“右側乳腺癌改良根治術”化療后出現(xiàn)貧血，白細胞下降等，予利奈唑胺治療有骨髓抑制風險，用藥期間應嚴密監(jiān)測全血細胞計數(shù)[6]。經(jīng)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)患者血小板呈逐漸下降趨勢，入院第13天血小板計數(shù)為90×109/L，且凝血功能異常，予停用利奈唑胺，換用萬古霉素抗MRSA治療，并繼續(xù)監(jiān)測全血細胞計數(shù)，患者出院時已恢復正常。

3.2.2 萬古霉素的藥學監(jiān)護 萬古霉素為治療MRSA感染的首選藥物，美國感染病學《MRSA感染治療指南》指出，嚴重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥濃度的高低有關，從萬古霉素治療的有效性考慮，建議提高萬古霉素劑量，使其血藥谷濃度達15～20 mg/L，為避免耐藥性產(chǎn)生，萬古霉素血藥谷濃度應>10 mg/L，而血藥谷濃度過高是萬古霉素引起毒性的危險因素，研究表明，發(fā)生腎損害患者血藥谷濃度多超過30 mg/L，超過80 mg/L會產(chǎn)生耳毒性，輸注速率>10 mg/min可能發(fā)生紅人綜合征[7]。為避免不良反應且保證療效，臨床藥師建議萬古霉素的給藥劑量為1.0 g ivgtt q12h，靜脈滴注濃度低于5 g/L，至少滴注1 h，并在給藥后第4個維持劑量前30 min采集血藥谷濃度血樣進行檢測。在計算給藥劑量時，應充分考慮患者腎功能、生理狀況、病理狀況等因素，不可盲目按照成人劑量給藥。

4 討論

患者確診為醫(yī)院獲得性肺炎合并MRSA血流感染，IDSA《MRSA指南》推薦靜脈應用萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺治療[8]。三個藥物均可單藥用于抗MRSA治療，但各有利弊。萬古霉素是MRSA感染的一線治療藥物，其常見不良反應為耳、腎毒性，而近年來出現(xiàn)萬古霉素的折點改變以及在敏感范圍內的金黃色葡萄球菌MIC漂移，如何在保證治療的有效性和降低不良反應發(fā)生之間尋找萬古霉素給藥劑量的平衡點，正是臨床藥師工作的切入點[9]。這要求臨床藥師在用藥前應充分了解患者的腎功能、生理病理狀況及合并用藥情況，并在治療過程中積極開展血藥濃度監(jiān)測，保證治療安全有效。本例在初始應用萬古霉素時，考慮到合并應用強效利尿藥對腎功能的影響，結合患者當時下肢水腫消退明顯的病理狀況，予停用利尿藥降低腎毒性發(fā)生風險。而在血藥濃度監(jiān)測時，發(fā)現(xiàn)萬古霉素血藥濃度過低，分析發(fā)現(xiàn)未考慮到患者肥胖這一生理特點，后根據(jù)萬古霉素給藥劑量列線圖依據(jù)患者體重、肌酐清除率計算給藥劑量，以實現(xiàn)足量足療程治療。

患者在治療初期病原體尚未明確時，醫(yī)生充分分析患者基本情況，合理推測病原菌，但因不了解指南推薦藥物的特點，在藥物選擇及用法用量上存在一定的欠合理因素。替考拉寧的不良反應較萬古霉素少，但該藥血漿蛋白結合率高，半衰期長，為早期達到理想的抗菌活性，應給予負荷劑量[3]。利奈唑胺組織分布濃度高，適用于肺炎、皮膚軟組織感染，但該藥可顯著增加血小板減少、骨髓抑制發(fā)生風險，用藥期間應注意監(jiān)測全血細胞計數(shù)，對發(fā)生骨髓抑制或骨髓抑制發(fā)生惡化的患者應考慮停用利奈唑胺[3]。在治療過程中，臨床藥師介入后根據(jù)患者疾病狀況，結合藥物特點，權衡利弊，及時調整治療方案，并給予相應的藥學監(jiān)護，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者提供準確、經(jīng)濟的個體化給藥方案，在促進臨床合理用藥、提高藥物治療效果中起到了重要作用。

[1] Hospital-acquired pneumonia guideline committee of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthecare-assosiated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(4):388-416.

[2] 郭燕,朱德妹,胡付品,等.2010年中國CHINET葡萄球菌屬細菌耐藥性監(jiān)測和分析[J].中國感染與化療雜志,2013,13(2):86-92.

[3] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識[J].中國醫(yī)學前沿雜志,2013,5(1):45-50.

[4] Bosseli E,Breilh D,Rimmelé T,et al.Pharmacokinetic and intrapulmonary concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ventilator-associated pneumonia[J].Crit Care Med,2005,33(7):1529-1533.

[5] Cruciani M,Gatti G,Lazzarini L,et al.Penetration of vancomycin into human lung tissue[J].J Antimicrob Chemother,1996,38(5):865-869.

[6] French G.Safety and tolerabifity of linezolid[J].J Antimicrob Chemother,2003,51(Suppl 2):ii45-ii53.

[7] 陳佰義,管向東,何禮賢,等.萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011版)[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):561-573.

[8] Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clin Infect Dis,2011,52(3):e18-e55.

[9] Holmes RL,Jorgensen JH.Inhibitory activities of 11 antimicrobial agents and bactericidal activities of vancomycin and daptomycin against invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates obtained from 1999 through 2006[J].Antimicrob Agents Chemother,2008,52(2):757-760.

Team values of clinical pharmacists in the treatment of one case of hospital-acquired pneumonia coinfected with MRSA bloodstream infection

WANG Hong-hong1,WANG Shi-hui2,FENG Jin3,XU Hong-bing4*

(1.Hospital for Maternity and Child Healthcare of Liuzhou,Liuzhou 545001,China;2.Pingxiang People′s Hospital,Pingxiang 337000,China;3.Changzheng Hospital,The Second Military Medical University,Shanghai 200433,China;4.The First People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

Objective To evaluate the clinical value of clinical pharmacists in the clinical treatment team through participating in the treatment of one case of hospital-acquired pneumonia coinfected with bloodstream infection.Methods According to the characteristics of lung infection,the effect of elementary disease,the principles of the MRSA infection therapy and characteristics of recommended drugs,clinical pharmacists assisted physicians in optimization of anti-infective therapy regimen and provided pharmaceutical care.Results After clinical pharmacists participated in instituting anti-infective therapeutic project,the symptoms and signs of patients were improved obviously and the adverse drug reactions reduced.Conclusion Clinical pharmacists participate in the clinical drug treatment team can promote rational use of drugs and enhance the pharmacotherapeutic efficacy.

Hospital-acquired pneumonia;MRSA;Bloodstream infection;Pharmaceutical care

2014-07-04

1.柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545001；2.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000；3.第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院，上海 200433；4.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201503020