李尚仲，閆新峰，齊承恩(肥城礦業(yè)中心醫(yī)院，山東泰安7608;山東省千佛山醫(yī)院)

色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎的治療進(jìn)展

李尚仲1，閆新峰2，齊承恩1
(1肥城礦業(yè)中心醫(yī)院，山東泰安271608;2山東省千佛山醫(yī)院)

摘要:色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎發(fā)病罕見，發(fā)病機(jī)理不明，多表現(xiàn)為良性病變。其最顯著的特點(diǎn)是治療后易復(fù)發(fā)，尤其是彌漫型。目前的治療方法主要以手術(shù)切除為主，分為開放手術(shù)和關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)，為降低其復(fù)發(fā)率，人們也采用了放療、冷凍、人工關(guān)節(jié)置換、生物靶向治療等方法，均取得了一定的療效。

關(guān)鍵詞:色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎;開放手術(shù);關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)

色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(PVNS)是一種較罕見的關(guān)節(jié)滑膜或腱鞘的良性增生性疾病，常為單側(cè)負(fù)重關(guān)節(jié)發(fā)病，最多見于膝關(guān)節(jié)，其次是髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)［1］。本病發(fā)病機(jī)理不明。PVNS一般分為局限型(L-PVNS)和彌漫型(DPVNS)，其多表現(xiàn)為良性、漸進(jìn)性發(fā)展?；颊唛L期反復(fù)出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)腫脹，部分伴有疼痛，以及由于腫脹和疼痛造成的活動(dòng)受限，偶有患者訴膝關(guān)節(jié)絞索史。目前公認(rèn)的治療方法是手術(shù)切除，但由于本病自身特點(diǎn)，病變?cè)陉P(guān)節(jié)腔內(nèi)分布廣泛、侵襲深入，尤其是D-PVNS，常常累及關(guān)節(jié)內(nèi)重要結(jié)構(gòu)如交叉韌帶、半月板、骨骼等，導(dǎo)致切除困難、復(fù)發(fā)率高。經(jīng)過不斷探索，體外放療、關(guān)節(jié)內(nèi)放療、冷凍療法、關(guān)節(jié)置換術(shù)、基因靶向治療等治療方法的應(yīng)用使復(fù)發(fā)率有所降低。

1　手術(shù)治療

L-PVNS患者在局部病變切除術(shù)后常表現(xiàn)出良好療效，有報(bào)道稱復(fù)發(fā)率為0～15%［2］。行關(guān)節(jié)鏡探查手術(shù)時(shí)，如果L-PVNS邊緣清晰、與周圍組織粘連少，可以在關(guān)節(jié)鏡下將其完全切除。如果L-PVNS病變過大，不能通過關(guān)節(jié)鏡進(jìn)行完整切除，可以改為切開手術(shù)切除增生的團(tuán)狀滑膜組織。通常L-PVNS病變復(fù)發(fā)再切除難度亦不大。Chiari等［3］報(bào)道的發(fā)生于大關(guān)節(jié)、初次發(fā)病的L-PVNS患者術(shù)后1年生存率和5年生存率分別為100%和88%，術(shù)后關(guān)節(jié)功能評(píng)分明顯提高。Loriaut等［4］通過回顧分析采用關(guān)節(jié)鏡治療的L-PVNS的病歷資料，發(fā)現(xiàn)Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分明顯提高，未見并發(fā)癥，證實(shí)了關(guān)節(jié)鏡技術(shù)治療L-PVNS的安全性和有效性。關(guān)節(jié)鏡下切除已逐漸成為治療L-PVNS的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

與L-PVNS不同，D-PVNS具有較強(qiáng)的侵襲性，關(guān)節(jié)內(nèi)病變廣泛，甚至關(guān)節(jié)外組織受累，病變很難徹底切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。手術(shù)徹底切除病變組織是防止術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，因此有學(xué)者提出了“全滑膜切除術(shù)”的概念。Ogilvie-Harris等［2］報(bào)道20例膝D-PVNS患者中11例采取全滑膜切除術(shù)，9例采取部分滑膜切除術(shù)，4～5年隨訪后，前者復(fù)發(fā)率較后者低、復(fù)發(fā)時(shí)間較后者晚。Chin等［5］曾報(bào)道，前后路聯(lián)合開放手術(shù)的復(fù)發(fā)率為8%～17%，認(rèn)為開放手術(shù)行全關(guān)節(jié)清除病變滑膜較單純關(guān)節(jié)鏡切除滑膜手術(shù)更可靠。Mollon等［6］報(bào)告稱，開放式滑膜切除術(shù)或聯(lián)合圍手術(shù)期放療治療D-PVNS可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但開放式前后路手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是關(guān)節(jié)周圍軟組織粘連、關(guān)節(jié)僵硬，有時(shí)甚至需要接受關(guān)節(jié)松解術(shù)。關(guān)節(jié)周圍骨血管、神經(jīng)束、肌腱、肌肉、皮膚等組織受累是預(yù)后不良的標(biāo)志。

目前，越來越多的醫(yī)師采取關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)治療本病，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)正常關(guān)節(jié)組織損傷小，術(shù)中及術(shù)后出血少，患者住院時(shí)間短，允許術(shù)后早期功能鍛煉，關(guān)節(jié)僵硬發(fā)生率低等。Yang等［7］研究結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、IKDC評(píng)分、Lysholm評(píng)分等明顯優(yōu)于開放手術(shù)組，而兩組的復(fù)發(fā)率相當(dāng)。Kubat等［8］報(bào)道對(duì)9例膝關(guān)節(jié)D-PVNS患者進(jìn)行了關(guān)節(jié)鏡下5通道全滑膜切除術(shù)，8例術(shù)后恢復(fù)滿意，無并發(fā)癥，只有1例復(fù)發(fā)，說明關(guān)節(jié)鏡手術(shù)也可達(dá)到開放手術(shù)的效果。但是這種技術(shù)難以被大多數(shù)關(guān)節(jié)科醫(yī)師所熟練掌握，尤其是很難全面觀察到后方關(guān)節(jié)間室，殘余的病變滑膜導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率升高。對(duì)于一些侵犯廣泛甚至關(guān)節(jié)外病變的可以采取關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合開放手術(shù)，通過關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)切除關(guān)節(jié)前方各間室的病變，通過開放手術(shù)切除后方間室及關(guān)節(jié)外病變，可以達(dá)到徹底切除病變的目的，

并減小創(chuàng)傷、降低并發(fā)癥。

2　術(shù)后輔助治療

為了徹底消除殘留病變，盡可能降低關(guān)節(jié)的損害，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，術(shù)后進(jìn)行輔助治療是現(xiàn)階段較為常見的治療方法。

2.1體外放療體外放療應(yīng)用廣泛，主要在各大醫(yī)療中心的腫瘤放療中心進(jìn)行，采用直線加速器或60鈷治療機(jī)進(jìn)行操作。目前較多文獻(xiàn)報(bào)道使用中等劑量照射。一般于術(shù)后6～8周開始，分多次進(jìn)行，每次劑量約200 cGy。一般關(guān)節(jié)外重要組織(如神經(jīng)血管束等)有D-PVNS病變侵襲，多次復(fù)發(fā)的患者及不能進(jìn)行全滑膜切除的患者多采用關(guān)節(jié)外放療。Nassar等［9］選擇了12例膝關(guān)節(jié)D-PVNS患者，行關(guān)節(jié)滑膜切除手術(shù)，術(shù)后2個(gè)月開始關(guān)節(jié)外放療，分次劑量200 cGy，總劑量3 000 cGy，平均隨訪28個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥及復(fù)發(fā)病例。Heyd等［10］總結(jié)了19篇相關(guān)研究文章，共140例PVNS患者，平均隨訪125個(gè)月，總照射劑量16～50 Gy，復(fù)發(fā)率為15.5%，故Heyd等認(rèn)為術(shù)后關(guān)節(jié)外中等劑量放療可以有效控制PVNS復(fù)發(fā)率。關(guān)節(jié)外放療的并發(fā)癥與腫瘤患者的放療并發(fā)癥相似，有組織壞死、纖維化、術(shù)后刀口愈合差、惡變、關(guān)節(jié)僵硬、股骨骨折和陽痿等，有的患者甚至需要進(jìn)行皮瓣移植治療皮膚壞死來挽救關(guān)節(jié)功能。

2.2關(guān)節(jié)內(nèi)放療關(guān)節(jié)內(nèi)放療也稱為放射性滑膜切除術(shù)，是針對(duì)多種慢性關(guān)節(jié)炎的輔助治療方法，通過實(shí)施關(guān)節(jié)內(nèi)注射短半衰期放射性同位素藥劑，發(fā)射β射線切除病變滑膜。關(guān)節(jié)內(nèi)給予可以被滑膜細(xì)胞吞噬的放射性微粒，并均勻分布于滑膜表面，伴隨著放射性核素的衰退，放射性物質(zhì)被滑膜吸收，β射線導(dǎo)致細(xì)胞凝固壞死并脫落，或者是β射線導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)纖維化，從而阻止病變進(jìn)展。有研究報(bào)道，40例膝關(guān)節(jié)PVNS患者(包括初次發(fā)病和復(fù)發(fā)的)均接受了手術(shù)切除關(guān)節(jié)內(nèi)病變滑膜，其中30例患者接受了術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)放療(11 GBq的165dy注射入關(guān)節(jié)腔內(nèi))，隨訪5年復(fù)發(fā)率為18%［5］。Ottaviani等［11］在2011年報(bào)道了至今為止最大宗的應(yīng)用關(guān)節(jié)內(nèi)放療的病例研究，73例不同部位的PVNS患者中僅有部分患者出現(xiàn)了發(fā)熱反應(yīng)，未見其他并發(fā)癥。Zook等［12］于數(shù)個(gè)大關(guān)節(jié)的PVNS術(shù)后給予90 Gy治療7例，平均隨訪47.8個(gè)月，未見復(fù)發(fā)病例。Gumpel等［13］報(bào)道對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的PVNS患者單獨(dú)使用關(guān)節(jié)內(nèi)放療，而不進(jìn)行手術(shù)切除滑膜，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。如果病變已侵襲關(guān)節(jié)外組織，術(shù)后行關(guān)節(jié)內(nèi)放療效果差。

總體上講，關(guān)節(jié)內(nèi)放療與關(guān)節(jié)外放療相比，進(jìn)行必要的預(yù)防措施后前者的不良作用相對(duì)較少;且關(guān)節(jié)內(nèi)放療操作簡便、節(jié)省治療時(shí)間及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。但由于關(guān)節(jié)內(nèi)放療對(duì)關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨有破壞作用，對(duì)于合并較重的骨性關(guān)節(jié)炎或者人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，有關(guān)節(jié)內(nèi)感染和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。理論上講，關(guān)節(jié)內(nèi)放療有發(fā)生全身性泄漏導(dǎo)致惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但迄今尚未見相關(guān)病例報(bào)道。

3　冷凍療法

術(shù)中滑膜切除后冷凍治療，是利用液氮的低溫冷凍來進(jìn)行輔助治療，這種方法也用于腫瘤的輔助治療。Mohler等［14］采用前后路聯(lián)合切除滑膜病變后，采用液氮冷凍療法治療了3例D-PVNS患者，對(duì)除軟骨表面外的病變部位進(jìn)行冷凍，術(shù)后短期隨訪未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)以及嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)滿意。術(shù)后隨訪3年，無復(fù)發(fā)。冷凍療法的并發(fā)癥有氣體栓塞、感染、神經(jīng)麻痹、關(guān)節(jié)軟骨的破壞等。目前冷凍療法治療PVNS無大樣本臨床應(yīng)用研究。

4　人工關(guān)節(jié)置換

對(duì)于PVNS合并繼發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎的患者、較為嚴(yán)重的D-PVNS及多次復(fù)發(fā)的患者也可以采取人工關(guān)節(jié)置換治療。關(guān)節(jié)置換治療PVNS的優(yōu)勢(shì)在于可以消除輔助治療或病變侵襲造成的繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎;人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)時(shí)，將病變滑膜徹底切除，可以有效防止術(shù)后復(fù)發(fā);可以解除由多種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)僵硬、疼痛。Hamlin等［15］選擇了14個(gè)D-PVNS患者，對(duì)其中11例患者進(jìn)行全膝關(guān)置換術(shù)，術(shù)中進(jìn)行了全滑膜切除，術(shù)后隨訪3.6～20.1年，其中10例患者恢復(fù)良好，無復(fù)發(fā)，關(guān)節(jié)功能良好。但是，Ma等［16］先后報(bào)道了5例經(jīng)過人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者被診斷出PVNS。他們認(rèn)為假體部件和材料中的高分子聚乙烯、金屬、骨水泥等在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后充當(dāng)了炎性因子，長期慢性刺激導(dǎo)致滑膜異常增殖;來自假體或外科手術(shù)的創(chuàng)傷也有可能是發(fā)病原因。

5　生物靶向治療

近年來，許多學(xué)者從基因遺傳學(xué)角度對(duì)該病進(jìn)行了研究，認(rèn)為某些染色體異常和由此造成的蛋白表達(dá)異常是本病的可能性原因，也有學(xué)者基于此類理論對(duì)患者進(jìn)行了基因靶向治療并取得了一定效果。較多的學(xué)者認(rèn)為發(fā)生最多的染色體畸變位點(diǎn)位于1號(hào)染色體短臂上的1P11～13，有研究表明此位點(diǎn)存在基因的斷點(diǎn)和異位。另外，也有關(guān)于7號(hào)染色體和5號(hào)染色體的三體部分位點(diǎn)發(fā)生基因畸變的報(bào)道。Cupp等［17］發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞集落刺激因子(CSF1)以及其受體(CSF1R)在PVNS中易位和過

度表達(dá)，在一些病例中，CSF1融合于COL6A3(2q35)位點(diǎn)，導(dǎo)致其過度表達(dá)。Cassier等［18］依據(jù)基因異常理論對(duì)疾病進(jìn)行了多中心基因靶向治療的回顧性研究，在來自12個(gè)醫(yī)學(xué)中心的19例患者中采用甲磺酸伊馬替尼治療，19%的患者產(chǎn)生了完全或部分反應(yīng)，73%的患者癥狀得到改善。但其中6例患者因?yàn)樗幬锒拘远兄怪委煛root等［19］曾報(bào)道1例PVNS患者，行膝關(guān)節(jié)滑膜切除術(shù)后，給予膝關(guān)節(jié)內(nèi)放療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，給予英利昔單抗治療1年后病情穩(wěn)定。雖然這些研究取得了一定進(jìn)展，但尚不能完全取代傳統(tǒng)治療方法。生物靶向藥物亦有其自身的缺點(diǎn)，如需長期用藥，可能誘發(fā)血液學(xué)和胃腸的毒性作用等，甚至導(dǎo)致新的突變;另外，其昂貴的價(jià)格阻礙了其廣泛應(yīng)用及大樣本隨訪數(shù)據(jù)的形成。

總之，PVNS治療的關(guān)鍵是徹底切除病變滑膜組織，有多種術(shù)式證明有效，如關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)、開放手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合開放手術(shù)等。一些輔助治療方法也被廣泛應(yīng)用于該病的治療，如體外放療、關(guān)節(jié)內(nèi)放療、冷凍治療、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等，可降低復(fù)發(fā)率。生物靶向治療則被應(yīng)用于對(duì)常規(guī)治療方法反應(yīng)不佳的病例，取得了可喜的療效，但目前尚不能大規(guī)模應(yīng)用，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。筆者認(rèn)為，關(guān)節(jié)鏡下病變切除聯(lián)合適當(dāng)?shù)年P(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)外放療仍是目前較為理想的治療方法。

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收稿日期:( 2015-06-09)

文章編號(hào):1002-266X(2015)37-0104-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R684.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.042