王超，姜行康，李慧，齊士勇，徐勇(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

上尿路尿路上皮癌根治術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素分析

王超，姜行康，李慧，齊士勇，徐勇
(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

摘要:目的探討上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)患者行根治性腎輸尿管切除術(shù)(RNU)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。方法對209例行RNU的UUT-UC患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，記錄膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況。分析UUT-UC的臨床病理特征與術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，用Log-rank檢驗比較生存曲線。結(jié)果209例患者中，術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)59例(28.2%)。腫瘤多發(fā)者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為46.0%，明顯高于單發(fā)者的22.0% (P＜0.01) ;術(shù)前行輸尿管鏡檢者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為46.7%，明顯高于未行輸尿管鏡檢者的31.5%(P＜0.01)。結(jié)論UUT-UC患者的腫瘤病灶數(shù)以及術(shù)前是否行輸尿管鏡檢術(shù)可作為判斷患者根治性腎輸尿管切除術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。

關(guān)鍵詞:尿路上皮癌;根治性腎輸尿管切除術(shù);膀胱癌;腫瘤復(fù)發(fā);腫瘤多灶性;輸尿管鏡檢術(shù)

上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)是指累及腎盞至遠(yuǎn)端輸尿管之間的惡性腫瘤新生物，占全部尿路上皮腫瘤的5%［1］。根治性腎輸尿管切除術(shù)(RNU)及膀胱袖口狀切除術(shù)是目前公認(rèn)的UUT-UC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)后仍有約15%～50%的患者隨訪期間出現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)［2］，增加了手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險及治療費(fèi)用，并且遠(yuǎn)期有行根治性膀胱切除的可能［3］。目前關(guān)于UUT-UC患者術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素尚無統(tǒng)一意見。本研究通過回顧性分析，探討RNU術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，為臨床防治提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2001 年3月～2013年9月收治的腎盂輸尿管腫瘤患者209例，均經(jīng)開放性或腹腔鏡RNU后病理確診為UUT-UC。男125例、女84例，年齡31～84歲、平均66.5歲。腫瘤位于左側(cè)125例、右側(cè)84例，位于腎盂174例、輸尿管35例，單發(fā)腫瘤155例、多發(fā)腫瘤54例，腫瘤直徑＜3 cm 130例、≥3 cm 79例，行開放手術(shù)126例、腹腔鏡手術(shù)83例，術(shù)前行輸尿管鏡檢60例。入選標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前無膀胱腫瘤病史，無合并膀胱腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前未進(jìn)行放化療，術(shù)后行規(guī)范化膀胱藥物灌注化療，隨訪資料完整。

1.2隨訪方法采用門診復(fù)診、病例查詢及電話隨訪等方式。RNU術(shù)后第1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，第2年開始每6個月1次，第3年后每年1次，復(fù)查內(nèi)容包括泌尿系B超、膀胱鏡檢查等。隨訪截止時間為2014年6月。隨訪期間，經(jīng)病理診斷為膀胱移行細(xì)胞癌者定義為膀胱腫瘤復(fù)發(fā);自RNU到發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的時間定義為術(shù)后膀胱腫瘤無復(fù)發(fā)生存期; RNU術(shù)后膀胱腫瘤未復(fù)發(fā)人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例定義為膀胱腫瘤無復(fù)發(fā)生存率。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier法，生存曲線比較用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1根治術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率及預(yù)后共隨訪7 ～80 (39.0±5.2)個月，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)59例(28.2%)，未復(fù)發(fā)150例(71.8%)，死亡39例(11例死于RUN根治術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，28例死于非UUT-UC腫瘤的其他疾病)。復(fù)發(fā)膀胱腫瘤的病理分期: pTa期22例，pT1期34例，pT2期2例，pT3期1例;病理分級:上皮內(nèi)瘤變5例，低級別30例，高級別24例。

2.2根治術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素腫瘤病灶數(shù)量、術(shù)前是否行輸尿管鏡檢對術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有顯著影響(P均＜0.01)。見表1。

2.3腫瘤病灶數(shù)量、術(shù)前輸尿管鏡檢對患者膀胱腫瘤無復(fù)發(fā)生存率的影響Kaplan-Meier生存曲線顯示，UUT-UC腫瘤多灶性、RNU根治術(shù)前行輸尿管鏡檢術(shù)是術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤高復(fù)發(fā)的危險因素(P分別為0.003、0.031)。

3　討論

UUT-UC患者行RNU后，膀胱復(fù)發(fā)率仍較高，其原因可能與腫瘤腔內(nèi)種植、腫瘤遷移、尿路上皮的癌變等有關(guān)。研究認(rèn)為，膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的高危因素包括性別、腫瘤位置、多發(fā)腫瘤和病理分級分期等。本研究中，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為28.2%，且大部分復(fù)發(fā)在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生，與以往文獻(xiàn)報道一致。關(guān)于UUT-UC術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的腫瘤多灶性能否作為危險因素，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤多灶性可以預(yù)測根治術(shù)后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，但也有學(xué)者持不同意見［4～6］。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤多灶性是根治術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素，其中腫瘤多發(fā)者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為46.0%，單發(fā)者僅22.0%。目前關(guān)于尿路上皮癌腫瘤多灶性的理論有兩種，即單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說和多克隆區(qū)域癌化學(xué)說。單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說認(rèn)為，多發(fā)性腫瘤是一個單一遺傳轉(zhuǎn)化的細(xì)胞種植于上皮所致，低級別快速生長的移行上皮細(xì)胞癌支持這種學(xué)說［7］。臨床上UUT-UC行RNU后腫瘤順尿流方向下位轉(zhuǎn)移至膀胱的現(xiàn)象較常見，而膀胱腫瘤切除后逆尿流方向上位轉(zhuǎn)移至上尿路的現(xiàn)象較少見，也為單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說提供了臨床證據(jù)。當(dāng)然上述膀胱腫瘤更易復(fù)發(fā)的現(xiàn)象除了與尿流方向引起的腫瘤種植有關(guān)外，還與膀胱接觸致癌物質(zhì)時間較長、較多的膀胱內(nèi)尿路上皮細(xì)胞更易隨機(jī)發(fā)生癌變有關(guān)［8］。與單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說相反，多克隆區(qū)域癌化學(xué)說認(rèn)為，接觸致癌物質(zhì)導(dǎo)致在不同位置發(fā)生互不相關(guān)的腫瘤，尤其是膀胱癌多在若干年后再發(fā)更是支持這一點(diǎn)，然而該觀點(diǎn)中術(shù)后復(fù)發(fā)膀胱腫瘤并不是復(fù)發(fā)，而是UUT-UC在術(shù)后發(fā)生的原發(fā)腫瘤［9］。目前膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的克隆和局部變異病因?qū)W說仍未解決，也可能兩種機(jī)制均發(fā)揮作用。

輸尿管鏡是上尿路腫瘤檢查和治療最重要的手段，其確診率從單用排泄性或逆行性尿路造影檢查的75%提高到聯(lián)合輸尿管鏡后的85%～90%［1］。此外，輸尿管鏡還可以鉗夾標(biāo)本對可疑灶進(jìn)行精確活檢，輸尿管鏡活檢術(shù)與術(shù)后病理檢查標(biāo)本的診斷符合率為78%～92%。然而本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷性輸尿管鏡檢查可作為一項獨(dú)立的危險因素預(yù)測UUT-UC術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，其中輸尿管鏡檢術(shù)組的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為46.7%，而未行輸尿管鏡檢組復(fù)發(fā)率僅為31.5%。Luo等［10］報道，診斷性輸尿管鏡檢查可以作為UUT-UC術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，檢查組復(fù)發(fā)率為40.9%，高于未檢查組的27.8%。采用單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說可以解釋這種現(xiàn)象，在輸尿管鏡操作和灌洗過程中，腫瘤細(xì)胞脫落沿尿流方向進(jìn)行腔內(nèi)種植或腫瘤細(xì)胞和其他細(xì)胞分離之后再次獲得更新能力，細(xì)胞克隆的同時不斷擴(kuò)張，向周邊蔓延，最后在膀胱位置逐漸發(fā)展成膀胱腫瘤。所以雖然輸尿管鏡對診斷及治療有諸多優(yōu)勢，但并不是所有疑似上尿路腫瘤患者都需要進(jìn)行輸尿管檢查術(shù)，只有在傳統(tǒng)影像學(xué)檢查后診斷尚存疑慮時，或輸尿管鏡檢查術(shù)可能會改變患者治療方案的情況下，如考慮內(nèi)鏡下切除，可以進(jìn)行輸尿管檢查術(shù)。

本研究顯示，腫瘤位置、腫瘤直徑、病理分級和分期與膀胱腫瘤復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)。盡管下段輸尿管腫瘤在行輸尿管分離術(shù)及膀胱袖口狀切除術(shù)時容易使腫瘤細(xì)胞溢出到膀胱內(nèi)，但仍可以通過早期切除輸尿管遠(yuǎn)端來預(yù)防腫瘤細(xì)胞的播散。此外，病理分級和分期對膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的影響仍有爭議，因為較晚的分期或較高的分級因為預(yù)后較差，在出現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)之前就可能死亡，會減少膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率。而對于UUT-UC患者腫瘤的位置、大小和根治性術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的討論仍然也未能達(dá)成一致。有研究認(rèn)為，男性患者在RNU術(shù)后有更高膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對于性別相關(guān)的混雜因素(如煙草暴露)嚴(yán)重影響結(jié)果的穩(wěn)定性。總之，對UUT-UC 行RNU后的胱腫瘤復(fù)發(fā)危險因素的探討，仍需要更大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的前瞻性研究。

綜上所述，UUT-UC行RNU根治術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率較高，且大部分復(fù)發(fā)在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生。UUT-UC的腫瘤多灶性和術(shù)前輸尿管檢查可作為根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要的獨(dú)立危險因素。UUT-UC多發(fā)腫瘤患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整治療方案并密切隨訪，盡量避免術(shù)前不必要的輸尿管鏡檢查。

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Risk factors for recurrence of bladder cancer after resection of upper urinary tract urothelial carcinoma

WANG Chao，JIANG Xing-kang，LI Hui，QI Shi-yong，XU Yong
(The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin Institute of Urology，Tianjin 300211，China)

Abstract:Objective To investigate the clinicopathological risk factors for intravesical recurrence (IVR) in patients undergoing radical nephroureterectomy (RNU) for upper urinary tract urothelial carcinoma (UUT-UC).Methods The postoperative follow-up was conducted in 209 patients who underwent RNU for UUT-UC，and the case of IVR was recorded.We analyzed the relationships between the clinical and pathological features of UUT-UC with IVR.The Log-rank test was used to calculate survival functions.ResultsOf 209 patients，59 cases (28.2%) developed IVR after RNU.The IVR rate of multifocal tumors was 46.0%，which was significantly higher than that of the single tumor (22.0%) (P＜0.01).The IVR rate in patients who underwent preoperative ureteroscopy was 46.7%，which was significantly higher than those who did not undergo ureteroscopy (31.5%) (P＜0.01).Conclusions Tumor multifocality and diagnostic ureteroscopy are the risk factors in developing IVR after RNU for UUT-UC.

Key words:upper urinary tract urothelial carcinoma; radical nephroureterectomy; urinary bladder carcinoma; neoplasm recurrence; neoplasm multifocality;ureteroscopy

(收稿日期:2015-01-06)

通信作者簡介:徐勇(1955-)，男，教授。研究方向為泌尿系統(tǒng)腫瘤及前列腺疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: xuyong8816@ sina.com

作者簡介:第一王超(1989-)，男，碩士在讀。研究方向為泌尿外科。E-mail: wangchao5345@163.com

基金項目:天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計劃(12JCYBJC31400)。

文章編號:1002-266X(2015) 18-0018-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R737.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.006