趙惠柳　朱　波　綜述，歐超　審　校

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧530021）

·述評(píng)·

肝癌腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

趙惠柳朱波綜述，歐超審校

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧530021）

肝癌是世界上惡性程度最高的腫瘤之一，早期診斷對(duì)病人預(yù)后有重要意義。甲胎蛋白是目前應(yīng)用最廣泛的肝癌血清腫瘤標(biāo)志物，但其敏感性、特異性并不能滿足臨床需要，近年來(lái)隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，新的血清肝癌標(biāo)志物如高爾基體蛋白73（GP73）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）、異常凝血酶原（DCP）、磷脂?；嫉鞍拙厶?3（GPC-3）等不斷涌現(xiàn)，它們與傳統(tǒng)的肝癌標(biāo)志物AFP等進(jìn)行聯(lián)檢，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮了巨大作用。

肝癌；腫瘤標(biāo)志物；診斷

肝癌有原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，國(guó)內(nèi)肝癌一般指原發(fā)性肝癌，即來(lái)源于肝細(xì)胞或膽管上皮的惡性腫瘤，在我國(guó)屬于高發(fā)病，一般男性多于女性，其病理類型主要有三種，肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌，臨床以肝細(xì)胞型肝癌為主，約占原發(fā)性肝癌80%。而國(guó)外文獻(xiàn)肝癌一般明確地指肝細(xì)胞型肝癌。國(guó)內(nèi)肝癌臨床由于診斷支持不充分的歷史原因一直喜用原發(fā)性肝癌的傳統(tǒng)性診斷名稱，本文簡(jiǎn)稱的肝癌沿襲傳統(tǒng)習(xí)慣。原發(fā)性肝癌惡性程度很高，在惡性腫瘤死亡順位中長(zhǎng)期占第2順位，大部分的原發(fā)性肝癌患者就診時(shí)已進(jìn)入中晚期，因此早期診斷顯得極為重要。血清腫瘤標(biāo)志物因?yàn)闄z測(cè)標(biāo)本來(lái)源簡(jiǎn)便、有效，一直是腫瘤標(biāo)志物篩選的發(fā)展方向。甲胎蛋白（α-fetoprotein，αFP或AFP）是目前公認(rèn)診斷原發(fā)性肝癌最敏感和特異的血清腫瘤標(biāo)志物，但其診斷效能仍然不能滿足臨床需求，故學(xué)者們也一直在努力尋找新的腫瘤標(biāo)志物。理想的腫瘤標(biāo)記物需要具備高度敏感性和特異性，能早期測(cè)出所有腫瘤患者，能鑒別惡性和良性，最好有器官特異性、能與臨床分期相關(guān)、可反映體內(nèi)腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)療效、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，具備檢測(cè)簡(jiǎn)便性等特點(diǎn)。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等方法學(xué)以及表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜、基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜等新技術(shù)的應(yīng)用，大大促進(jìn)了新的腫瘤標(biāo)志物的面世速度，各種有希望的腫瘤標(biāo)志物不斷被挖掘，如甲胎蛋白異質(zhì)體L3（AFP variants-L3，AFP-L3）、異常凝血酶原（des-γ-carboxy prothrombin，DCP）、高爾基體蛋白73（Golgiprotein 73，GP73）、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC-3）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）。這些新的血清標(biāo)志物，與AFP、AFU、GGT、ALD進(jìn)行多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷和動(dòng)態(tài)觀察，有希望改善肝癌的早期診斷和預(yù)后。下面就目前較常應(yīng)用的除AFP以外的其它肝癌血清腫瘤標(biāo)志物作一綜述。

1　胚胎性抗原肝癌標(biāo)志物

1.1甲胎蛋白異質(zhì)體L3（AFP-L3）1970年，Purves首先觀察到AFP有不同的遷移率，現(xiàn)在人們將氨基酸序列相同、而糖鏈或蛋白質(zhì)等電點(diǎn)不同的AFP稱為AFP異質(zhì)體。根據(jù)AFP與小扁豆凝集素（1ens culinaris agglutinin，LCA）親和力的差別，可將AFP分為L(zhǎng)CA非結(jié)合型AFP（AFP-L1、AFP-L2）和LCA結(jié)合型（AFP-L3）。AFP-L1是慢性肝炎和肝硬化患者血清中AFP的主要組成部分；AFP-L2來(lái)自孕婦；而AFP-L3與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)，是重要的肝癌診斷因子，是新一代的腫瘤標(biāo)志物，美國(guó)食品和藥物管理局于2005年批準(zhǔn)AFP-L3檢測(cè)應(yīng)用于肝細(xì)胞癌的預(yù)警，并把AFP-L3診斷肝癌的陽(yáng)性界值定位10%（AFP-L3用比率方式表示即AFPL3/AFP乘以100℅）。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)AFP-L3在預(yù)警肝癌發(fā)生、良惡性鑒別診斷、療效評(píng)估和預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面均具有較高的特異性與敏感性。Bae［1］的研究證實(shí)AFP-L3升高的患者肝細(xì)胞癌發(fā)生率顯著高于AFP升高的患者，表明AFP-L3在預(yù)警肝癌、良惡性鑒別的方面有較高臨床價(jià)值。Leerapun等［2］的研究表明AFP-L3對(duì)AFP陰性的肝癌或小肝癌的早期診斷意義重大。Ka［3］研究表明，AFPL3可用于肝癌預(yù)后監(jiān)測(cè)，是患者治療和預(yù)后獨(dú)立的特異性標(biāo)志物，AFP-L3陽(yáng)性表明預(yù)后不良，患者的平均生存期顯著低于陰性者，不管術(shù)前AFP異質(zhì)體如何，術(shù)后AFP-L3陽(yáng)性者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、臨床預(yù)后差。近年國(guó)內(nèi)曹立［4］研究則提示AFP-L3對(duì)高危人群的預(yù)警具有重要的臨床價(jià)值，何蘭香［5］研究提示AFP-L3對(duì)良惡性肝病的鑒別診斷中具有重要的臨床價(jià)值，均與國(guó)外報(bào)告相近。

1.2磷脂?；嫉鞍拙厶?3（Glypican-3，GPC-3）GPC-3是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族中的一員，是一種細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，通過(guò)糖基磷脂肽肌錨蛋白連接到細(xì)胞膜上，可結(jié)合肝素結(jié)合型蛋白如生長(zhǎng)因子，調(diào)控著細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、分化、黏附和遷移等行為，還可能涉及到抑制或調(diào)節(jié)大部分中胚層組織和器官的生長(zhǎng)。GPC-3在中胚層來(lái)源的組織中高表達(dá)，而在成熟的組織低表達(dá)或不表達(dá)，被認(rèn)為是一種新的肝細(xì)胞癌的癌胚抗原［6］。1997年Hsu等首次報(bào)道191例HCC中，74.8%可檢測(cè)到GPC3mRNA表達(dá)，而在正常肝和肝炎組織中只有3.2%檢測(cè)到GPC3 mRNA。隨后大量的研究證實(shí)GPC3蛋白在肝癌組織中高表達(dá)，而在非癌組織中沒(méi)有表達(dá)或表達(dá)量極低，說(shuō)明GPC3和肝癌有特定的關(guān)系，GPC3可作為肝癌早期的敏感標(biāo)記物。Tangkijvanich等［7］研究表明GPC-3對(duì)小肝癌的檢測(cè)率為56.3%，高于AFP的31.3%，和AFP聯(lián)檢可將小肝癌的診斷敏感性提高至75%。Shirakawa等［8］研究發(fā)現(xiàn)GPC-3是原發(fā)性肝癌的獨(dú)立預(yù)后因素。國(guó)內(nèi)晏文強(qiáng)［9］的研究亦證實(shí)GPC-3對(duì)肝癌具有早期診斷價(jià)值。Tremosini等［10］的研究認(rèn)為GPC-3可作為肝癌免疫導(dǎo)向治療的新的靶分子應(yīng)用于肝癌的免疫靶向治療。

2　酶類肝癌標(biāo)志物

2.1異常凝血酶原或脫-γ-梭基凝血酶原（des-γcarboxy prothrombin，DCP）凝血酶原是在肝臟中合成的血液凝血因子，也是凝血酶的前體物，在凝血酶原前體的谷氨酸區(qū)有10個(gè)谷氨酸殘基，當(dāng)有足夠的維生素K存在時(shí)，這些谷氨酸殘基將全部轉(zhuǎn)化成γ-梭基谷氨酸而成為正常凝血酶原；當(dāng)維生素K不足或存在維生素K拮抗劑時(shí)，這些谷氨酸未被全部梭化而稱為脫-γ-梭基凝血酶原（Desγ-carboxy-prothrombin，DCP），即異常凝血酶原，也被稱為VK缺乏或VK拮抗劑1誘發(fā)的蛋白質(zhì)（Protein induced By vitaminK absence or antagonist-II，PIVKA-II）。DCP由于γ-梭基谷氨酸中的梭基未經(jīng)梭基化，因而不能結(jié)合鈣離子和磷脂，失去凝血酶活性。1984年Liebman等［11］首次報(bào)道肝癌患者血清中DCP水平顯著升高，認(rèn)為在排除維生素K缺乏的情況下，異常凝血酶原可作為肝癌的標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)朱宇［12］報(bào)道：早期肝癌組DCP水平顯著高于健康組和慢性肝炎組，低于中晚期肝癌組，血清DCP檢測(cè)肝癌能力顯著優(yōu)于AFP，聯(lián)合二者檢測(cè)，可顯著增加肝癌診斷的靈敏度，與Lok［13］的研究結(jié)果一致。Ertle等［14］研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)DCP比AFP有更高的敏感性與特異性，與肝癌細(xì)胞血管侵襲、腫瘤組織大小有密切關(guān)系，與血清AFP水平無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。Kim研究［15］發(fā)現(xiàn)與乙肝感染有關(guān)的HCC患者中，血清DCP水平較高的患者，腫瘤侵襲的特征更明顯、患者平均生存時(shí)間縮短，提示腫瘤進(jìn)展及預(yù)后不良。目前日本、韓國(guó)已經(jīng)把DCP聯(lián)合AFP檢測(cè)作為高危人群的肝癌篩查指標(biāo)［16］。

2.2α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）AFU是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于人體各種組織細(xì)胞溶酶體和體液中，肝、腎組織含量較高，其主要生理功能是參與含巖藻糖基的各種糖脂、糖蛋白、粘多糖等大分子物質(zhì)的分解代謝。AFU的化學(xué)本質(zhì)是一種糖蛋白，早期測(cè)定本酶主要用于遺傳性AFU缺乏癥的診斷，并借以與其它遺傳性粘多糖貯積病的鑒別。上個(gè)世紀(jì)80年代，法國(guó)學(xué)者Deugnier研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清AFU顯著升高。Sibrara［17］對(duì)AFU的研究表明，AFU與腫瘤的大小無(wú)相關(guān)性，瘤體＜5cm的早期肝癌AFU值升高明顯，比AFP靈敏，因此AFU有助于早期小肝癌的診斷。我們自己的研究表明血清AFU值測(cè)定對(duì)PHC診斷、療效觀察、預(yù)后判斷有重要意義［18，19］。楊繼明研究［20］表明AFU是診斷原發(fā)性肝癌的特異的腫瘤標(biāo)志物，特異度高，準(zhǔn)確度也高，與AFP聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷效能。AFU在2001年9月廣州召開(kāi)的第八屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上亦正式通過(guò)了成為原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝癌標(biāo)記物之一。

2.3醛縮酶（1，6-二磷酸果糖醛縮酶（Fructose-1，6-bisphate Aldolase，F(xiàn)DP-A LD）1，6-二磷酸果糖醛縮酶簡(jiǎn)稱醛縮酶（ALD），是糖酵解的重要酶系之一。ALD有三種同工酶，ALD-A（肌型）、ALD-B（肝型）、ALD-C（腦型），胚胎期肝臟中以ALD-A為主，出生前ALD-A開(kāi)始被ALD-B所取代，至成年時(shí)ALD-B已是人肝中唯一的ALD同工酶，肝細(xì)胞癌變時(shí)，靜止型ALD-A和ALD-C基因重新表達(dá)，導(dǎo)致患者血清重新出現(xiàn)胚胎期的ALD-A和ALDC，目前認(rèn)為AFP和ALD-A聯(lián)合測(cè)定，可提高肝癌診斷陽(yáng)性率，ALD-A對(duì)AFP陰性肝癌的尤其有診斷價(jià)值［21］。此外，ALD主要應(yīng)用于肝癌局部常規(guī)治療方法如經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞術(shù)、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿無(wú)水酒精注射術(shù)、射頻消融術(shù)等非手術(shù)治療的療效觀察［22-24］。

2.4血清γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（L-γ-glutamyltransferase，GGT）GGT也稱γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，是含有巰基的線粒體酶，雖然GGT廣泛存在人體的各組織，但血清中的GGT主要來(lái)自肝膽組織，肝組織中GGT以可溶性和膜結(jié)合兩種形式存在。人體血清GGT分I、Ⅱ、Ⅲ三種主要同工酶，急慢性肝炎、肝硬化等以I型為主，原發(fā)性肝癌則以Ⅱ型為主?，F(xiàn)有臨床資料表明GGT是診斷肝癌的敏感指標(biāo)之一，對(duì)原發(fā)性肝癌的早期診斷有一定的意義；GGT升高幅度與癌組織大小及范圍有關(guān)，當(dāng)腫瘤切除后，GGT可降至正常，復(fù)發(fā)時(shí)又升高，故動(dòng)態(tài)觀察可監(jiān)測(cè)療效、判斷預(yù)后［26］。高春的研究顯示GGT取界值為60U/L時(shí)，其在472例患者中診斷肝癌的敏感性為74%，特異性為70.2%，正確指數(shù)為0.443；同時(shí)，AFP取界值為20ng/ml時(shí)，診斷肝癌敏感性為71.8%，特異性為77.6%，正確指數(shù)為0.494；GGT水平和A FP的存在有明顯的相關(guān)性。

3　蛋白質(zhì)類肝癌標(biāo)志物

3.1高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73）GP73是美國(guó)學(xué)者Kladney在2000年研究成人急性巨細(xì)胞性肝炎病原學(xué)時(shí)新發(fā)現(xiàn)的一種定位在高爾基體上的跨膜糖蛋白，又稱II型高爾基體膜蛋白（Golgi phosphoprotein 2，Golph2）。正常的肝細(xì)胞并不表達(dá)或極低表達(dá)GP73。2005年Block［27］與Marrero［28］兩個(gè)研究小組同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌伴隨GP73水平顯著增高。Marrero［28］的研究指出GP73可能是肝癌早期診斷的標(biāo)志物，其敏感性優(yōu)于AFP。Mao Y等［29］進(jìn)行的大樣本研究提示了GP73在監(jiān)測(cè)HBV發(fā)展到肝硬化、最終又發(fā)展為肝癌的整個(gè)疾病進(jìn)程中是具有重要意義的。近年來(lái)國(guó)內(nèi)把GP73作為肝癌標(biāo)志物的研究報(bào)道也逐漸增多，付超［30］對(duì)原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌的研究發(fā)現(xiàn)GP73診斷肝癌的敏感性優(yōu)于AFP，其在AFP陰性的患者中分別有63.9%和67.6%的陽(yáng)性率，二者聯(lián)合檢測(cè)可使原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移性癌的敏感性分別提高到82.5%和63.9%。郭瑋［31］的研究結(jié)果提示AFP、AFP-L3和GP73三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)能夠提高原發(fā)性肝癌診斷的敏感性及特異性，進(jìn)一步提高肝癌診斷的準(zhǔn)確性。

3.2血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）血清鐵蛋白主要在肝臟合成，是由去鐵蛋白和三價(jià)鐵核心（Fe3+）形成的復(fù)合物，具有強(qiáng)大的結(jié)合鐵和貯備鐵的能力，以維持體內(nèi)鐵的供應(yīng)和血紅蛋白相對(duì)穩(wěn)定性?，F(xiàn)今越來(lái)越多的證據(jù)顯示鐵過(guò)載與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，尤其是肝癌、肺癌、乳腺癌等［32］，鐵蛋白作為鐵的貯存蛋白對(duì)于鐵內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定非常重要，并參與許多生理和病理過(guò)程［33］，大量臨床資料證明多種惡性腫瘤患者血清中鐵蛋白明顯升高，因此鐵蛋白也被認(rèn)為是一種腫瘤標(biāo)志物。目前認(rèn)為血清鐵蛋白的測(cè)定可以作為肝癌輔助診斷及療效監(jiān)控手段之一［34，35］，特別是對(duì)于A FP陰性的患者尤有意義，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷亦有一定價(jià)值。

3.3β2微球蛋白（β2-microglubulin，β2-MG）β2微球蛋白其實(shí)是細(xì)胞膜上人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)免疫球蛋白上的輕鏈分子，存在人體所有的有核細(xì)胞膜上。正常人血中β2微球蛋白含量很低，但是在肝癌等某些腫瘤可顯著升高，其機(jī)制未明。目前認(rèn)為血清β2微球蛋白檢測(cè)可作為原發(fā)性肝癌輔助診斷［36］、療效監(jiān)測(cè)和判斷預(yù)后的一個(gè)參考指標(biāo)［37］。

3.4骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）OPN是一種分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，即非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，存在人體多種組織細(xì)胞中，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、黏附、運(yùn)動(dòng)、化學(xué)趨化、細(xì)胞存活等生物學(xué)過(guò)程?，F(xiàn)有研究表明，OPN在多種惡性腫瘤中均有異常高表達(dá)，對(duì)肝癌亦有較好的早期診斷能力［38］，此外，OPN與肝癌的侵襲能力密切相關(guān)因此有一定的預(yù)后作用［39］。

4　細(xì)胞因子

4.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）TGF-β1是一類具有多種生物學(xué)功能的多肽類生長(zhǎng)抑制因子，在肝臟中含量最高，對(duì)肝細(xì)胞增殖具有強(qiáng)烈的抑制作用。TGF-β1由主要肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞、貯脂細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及內(nèi)質(zhì)細(xì)胞）產(chǎn)生，正常肝細(xì)胞并不能合成TGF-β1。Jong等發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)中的轉(zhuǎn)化細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，包括人類肝癌細(xì)胞來(lái)源的HuH-7和HepG2細(xì)胞株能分泌大量的TGF-β1，并過(guò)量表達(dá)TGF-β1mRNA，而肝癌細(xì)胞耐受TGF-β1介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制［41］。Song等在研究小肝癌診斷時(shí)，發(fā)現(xiàn)TGF-β1診斷HCC靈敏性為68%，特異性95%，在小肝癌診斷中的價(jià)值大于AFP；而且TGF-β1水平與癌細(xì)胞的分化程度相關(guān)，低分化者血漿TGF-β1高于分化程度較高者；HCC手術(shù)切除或化療后的血漿TGF-β1明顯降低；提示血漿TGF-β1可作為肝癌早期診斷、療效觀察及預(yù)后判斷的標(biāo)志物［42］。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的臨床資料亦支持此觀點(diǎn)。

4.2肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種多肽生長(zhǎng)因子，肝素結(jié)合糖蛋白，主要由肝間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，具有促進(jìn)包括肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用，它還參與多種細(xì)胞的增殖、遷移，對(duì)各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)表明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子在人類肝癌細(xì)胞中有強(qiáng)表達(dá)，其作用機(jī)制可能與肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系，因此肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的檢測(cè)對(duì)肝癌早期診斷、療效觀察及預(yù)后判斷均有一定意義。

4.3胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（insulin-like growth factor -Ⅱ，IGFⅡ）IGF-Ⅱ是胰島素細(xì)胞因子家族成員，是一類具有廣泛生物學(xué)功能的小分子偏酸性單鏈多肽，具有促細(xì)胞有絲分裂、刺激細(xì)胞增殖及DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、刺激組織器官的生長(zhǎng)和分化、抑制細(xì)胞凋亡的作用。IGF-II是一種強(qiáng)烈的致有絲分裂劑，對(duì)腫瘤增生有重要作用，是腫瘤自分泌旁分泌生長(zhǎng)因子。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝臟合成?，F(xiàn)有研究表明IGF-II與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肝癌時(shí)伴隨大量的IGF-II，血清中該因子明顯升高，現(xiàn)有臨床資料表明血清IGF-Ⅱ檢測(cè)對(duì)肝癌有一定的輔助診斷、預(yù)后價(jià)值。

4.4血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF在1989年首先被發(fā)現(xiàn)，是一類能選擇性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)，平時(shí)所稱的VEGF指的是VEGF-A，它是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子、已知最強(qiáng)促進(jìn)血管生成的因子。VEGF可由多種細(xì)胞分泌，如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及一些間質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞，在正常組織中合成很少?，F(xiàn)有研究表明，VEGF是肝癌腫瘤新生血管的重要因子，與肝癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，肝癌患者血清及腫瘤組織中VEGF水平可明顯升高，并與肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)，VEGF高水平的患者預(yù)后要差于低水平的患者。

5　癌基因

人宮頸癌基因（HCCR）HCCR是2003年韓國(guó)科學(xué)家Ko［32］用宮頸癌組織和宮頸癌細(xì)胞株來(lái)源的探針從人肺癌cDNA文庫(kù)篩出的兩個(gè)癌基因片段，命名為HCCR-1和HCCR-2，通過(guò)轉(zhuǎn)基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，HCCR-2的致癌作用高于HCCR-1，因此對(duì)HCCR-2研究得更多。雖然HCCR首先在宮頸癌中被發(fā)現(xiàn)，但是在后續(xù)的研究中證明，HCCR與肝癌相關(guān)性明顯高于宮頸癌和其它腫瘤。Yoon的研究表明［33］HCCR主要在肝癌細(xì)胞的質(zhì)膜和胞漿存在表達(dá)，在肝癌細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性，在肝硬化中弱陽(yáng)性，正常組織為陰性；在從肝硬化到肝癌的疾病進(jìn)程中，HCCR作為標(biāo)志物優(yōu)于AFP，尤其是診斷早期肝癌及小肝癌的病人。國(guó)內(nèi)學(xué)者張國(guó)新［34］研究顯示HCCR的過(guò)量表達(dá)與肝細(xì)胞癌的早期發(fā)生關(guān)系密切，并且HCCR的過(guò)量表達(dá)與肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，HCCR在低分化肝癌細(xì)胞中表達(dá)明顯高于高分化肝癌細(xì)胞。

由于單一腫瘤標(biāo)志物診斷肝癌的靈敏度和特異度不是很高，目前在臨床上一般采用多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)方法，以達(dá)到提高肝癌診斷靈敏度和特異度、進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷的目的。由于相應(yīng)技術(shù)的成熟，血清和組織化學(xué)方面的腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用得比較多。隨著分子技術(shù)的成熟，基因及其表型檢測(cè)作為診斷、輔助治療的手段也逐漸走進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)室，給臨床實(shí)驗(yàn)室賦予了嶄新的內(nèi)容和功能。

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R735.7，R730.43

A

1674-1129（2015）05-0523-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2015.05.001

2015-06-08；

2015-07-09）

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2012GXNSFAA053170），廣西衛(wèi)生廳基金資助項(xiàng)目（重2012095）

趙惠柳，女，1970年12月生，碩士學(xué)位，副主任技師，研究方向?yàn)槟[瘤的早期診斷、臨床應(yīng)用。

朱波，男，1961年4月生，學(xué)士學(xué)位，教授，研究方向?yàn)槟[瘤的早期診斷、發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后和療效觀察。