張愛興　綜述，王玉明，段　勇　審　校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，云南昆明650032）

·綜述·

長鏈非編碼RNA與腫瘤之間關(guān)系的研究進(jìn)展

張愛興綜述，王玉明，段勇審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，云南昆明650032）

LncRNAs在基因組中普遍轉(zhuǎn)錄，其在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和基因調(diào)控表觀遺傳機(jī)制中所表現(xiàn)出各種不可小覷的功能，使其成為了腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中新的參與者。在許多腫瘤中，LncRNAs表達(dá)的上調(diào)或者下調(diào)體現(xiàn)其致癌和抑癌的作用，這也暗示其異常表達(dá)可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的實質(zhì)性因素。本文將概括總結(jié)并描述LncRNAs在人類腫瘤中所扮演的新興角色，并討論它們作為潛在生物標(biāo)記物在診斷作用中的遠(yuǎn)景。

長鏈非編碼RNA；癌癥；致癌LncRNAs；抑癌LncRNAs

長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNAs，LncRNAs）是指廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中的一類長度大于200nt的非編碼序列，它們通常由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄形成，因其缺少有效開放閱讀框，因此很少編碼或者不能編碼蛋白質(zhì)［1，2］。LncRNAs可以通過各種不同的作用機(jī)制，如ftRNA-RNA堿基配對、RNA-蛋白質(zhì)相互作用、RNA-DNA相互作用等，在基因表達(dá)調(diào)控的各個層面發(fā)揮其特有功能，并參與染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、剪切加工、RNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)等重要過程。其特點如下［3，4］：（1）LncRNAs具有mRNA樣特殊結(jié)構(gòu)，長度通常較長，經(jīng)過剪接以后具有polyA尾巴與啟動子結(jié)構(gòu)，其在分化過程中具有動態(tài)表達(dá)及不同的剪接方式；（2）LncRNAs啟動子同樣可以和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，如c-myc、Nanog、CREB、Oct3/4、Sox2、Sp1與p53等；（3）大多數(shù)LncRNAs在組織分化發(fā)育過程中，都具有比較明顯的時間空間表達(dá)特異性；（4）大多數(shù)LncRNAs在腫瘤和其它疾病中都具有比較特殊的表達(dá)方式；（5）LncRNAs在序列上的保守性通常較低，只有大約12%的LncRNAs可在人類之外的其它生物中找到。

LncRNAs在漫長的進(jìn)化中被賦予了復(fù)雜的結(jié)構(gòu)、信息等多方面的功能，它通過與DNA、RNA及蛋白質(zhì)的相互作用，在生命活動調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演著極為重要的角色。但迄今為止，LncRNAs起源的確切過程還不是很清楚，目前有以下幾類假說：（1） LncRNAs是由編碼蛋白質(zhì)的基因演變而來的，很有可能在早期進(jìn)化的過程中，原來是編碼蛋白質(zhì)的基因，由于開放閱讀框（open reading frame，ORF）突變而失去了原有的一些功能，使得殘留片段變成了具有一定調(diào)控功能的LncRNAs。（2）LncRNAs有可能來自于染色體重排，本來在染色體上間隔較遠(yuǎn)的非轉(zhuǎn)錄片段相互之間共同靠近，進(jìn)而產(chǎn)生出一個新的含有多個外顯子的LncRNA。（3）由逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的非編碼基因的重疊同樣很有可能會產(chǎn)生一些具有特殊功能的LncRNAs［5，6］。

現(xiàn)在人們對于LncRNAs的認(rèn)識仍處于初級階段，近年來大量相關(guān)研究結(jié)果表明，LncRNAs參與了核內(nèi)運輸以及基因組印記、X染色體沉默、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄干擾以及轉(zhuǎn)錄激活等多種重要的生物調(diào)控過程，并引起人們對于LncRNAs的廣泛關(guān)注。在哺乳動物基因組序列中，大約有4%～9%的基因序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是LncRNAs，相應(yīng)的蛋白質(zhì)編碼RNA的比例是1%，雖然近幾年來關(guān)于LncRNAs的研究發(fā)展較快，但是絕大部分的LncRNAs的功能仍舊不是很清楚，隨著研究的推進(jìn)，各類LncRNAs被大量發(fā)現(xiàn)，LncRNAs的研究將會是RNA基因組研究中一個非常重要的方向，這將使人們逐漸認(rèn)識到基因組中存在著人類對其知之甚少的“暗物質(zhì)”。

1　LncRNAs與人類癌癥的關(guān)系

LncRNAs可以通過多種途徑來調(diào)節(jié)DNA甲基化、染色質(zhì)重構(gòu)、組蛋白修飾等，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著極為重要的作用，它們在許多腫瘤中異常表達(dá)，這表明LncRNAs可能作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要參與者和支持者。然而，由于缺乏足夠多的證據(jù)支持此觀點，LncRNAs的異常表達(dá)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起的作用仍將有待揭曉。近年來，越來越多的研究顯示LncRNAs可以調(diào)節(jié)各種生物功能，如果影響到其中的一些相關(guān)功能，如基因組印記和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等，則將會對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到重要推動作用。LncRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用大體可以分為四種：（1）LncRNAs過表達(dá)引起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。（2）LncRNAs過表達(dá)加強(qiáng)了腫瘤的侵襲以及轉(zhuǎn)移能力。（3）LncRNAs能夠作為一個抑癌基因在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中起重要作用。（4）LncRNAs表達(dá)下調(diào)引起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2　致癌LncRNAs

2.1SRA這是一種發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的類固醇受體激活劑，它由類固醇受體與蛋白質(zhì)絡(luò)合。SRA基因可編碼一種蛋白質(zhì)，作為激活劑和輔阻遏物［7］。大量研究發(fā)現(xiàn)SRA的表達(dá)水平在乳房腫瘤中是上調(diào)的，由此，可以推斷升高的SRA水平受類固醇受體影響，導(dǎo)致乳腺腫瘤發(fā)生。SRA在正常組織中表達(dá)較低，在各種乳腺，子宮和卵巢腫瘤中，它的表達(dá)量較高，這個證據(jù)支持SRA可作為類固醇依賴型腫瘤的潛在生物標(biāo)志物。

2.2HOTAIR-HOX這是一種反義基因，其長度為2.2 kb，存在于HOXC基因座。HOTAIR是第一個被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤發(fā)生的LncRNA，在原發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌中表達(dá)均上調(diào)，但轉(zhuǎn)移時可增加2000倍。在原發(fā)性乳腺癌中，HOTAIR的高表達(dá)水平也與腫瘤轉(zhuǎn)移和低存活率有關(guān)［8］。HOTAIR導(dǎo)致PRC2抑制增強(qiáng)，它有兩個已知的染色質(zhì)修飾復(fù)合物，其5′區(qū)綁定在PRC2上與H3K27甲基化有關(guān)，3′區(qū)綁定在LSD1，它介導(dǎo)H3K4的酶脫甲基。這個結(jié)果表明HOTAIR可能具有某些相應(yīng)功能，導(dǎo)致目標(biāo)基因進(jìn)行組蛋白修飾。雖然確切機(jī)制仍不清楚，但很明顯，HOTAIR改變?nèi)旧|(zhì)促進(jìn)腫瘤侵襲。

2.3ANRIL-INK4（基因座上的反義ncRNA）許多編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本有反義ncRNA，它的干擾可以改變轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，其中一些基因就是抑癌基因，它可以通過反義ncRNA進(jìn)行表觀遺傳沉默。ANRIL通過激活兩個多梳家族的阻遏物復(fù)合體（PRC1和PRC2）［9，10］，導(dǎo)致染色質(zhì)重組，進(jìn)而沉默抑癌基因p15INK4b、p14ARF、p16INK4a的INK4b-ARF-INK4a基因座。在前列腺癌中，ANRIL的過表達(dá)表明INK4b-ARF-INK4a和p15/CDKN2B通過異染色質(zhì)革新進(jìn)行基因沉默。

2.4MALAT 1（肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄體1）MALAT1基因座位于11q13.1，經(jīng)確認(rèn)其染色體易位中斷點與癌癥有關(guān)。MALAT 1不僅是肺癌組織的生物標(biāo)記，也是肺癌的治療靶點。其可以正向調(diào)控與癌癥遷移相關(guān)的基因表達(dá)，因此，通過抑制MALAT 1的表達(dá)可以阻止肺癌細(xì)胞的遷移和腫瘤組織的增大。在伴或不伴隨轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞型肺癌患者的篩查中，這種LncRNA最早被發(fā)現(xiàn)與高轉(zhuǎn)移潛能和預(yù)后差病人有關(guān)。MALAT1廣泛表達(dá)于正常的人類組織，在各種各樣的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)其上調(diào)，如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肝癌和子宮癌［11］等。最近的一項研究-從小鼠挑選MALAT1，其結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞表型，未來的研究需要將小鼠暴露于不同的壓力環(huán)境中，如誘導(dǎo)癌癥，這將可能揭示它的功能。眾所周知，MALAT1以及HOTAIR在人類細(xì)胞中起到至關(guān)重要的作用，但極有可能的是，在正常生理條件下的活體動物中，它們并沒有起到顯著的作用［12，13］。

2.5H19 H19基因是一個大小為2.3kb的非編碼RNA分子，其母系等位基因表達(dá)和父系印跡，它在哺乳動物中呈現(xiàn)進(jìn)化上的保守性，并在細(xì)胞的增長、發(fā)展中以及基因組印跡中扮演著一個極為關(guān)鍵的角色［14］。該基因座包含H19和類胰島素生長因子2（IGF2），H19來自母系的等位基因，IGF2來自父系的等位基因。在許多腫瘤中觀察到，印跡的喪失導(dǎo)致H19錯誤表達(dá)，導(dǎo)致包括肝細(xì)胞癌和膀胱癌的發(fā)生［15］，這種LncRNA與致癌和抑癌基因的特性有聯(lián)系，在不同的細(xì)胞類型中，c-myc誘發(fā)H19的表達(dá)，H19對腫瘤發(fā)生有增強(qiáng)作用。此外，cmyc使IGF2印跡基因的表達(dá)下調(diào)。雖然確切的機(jī)制尚不明確，但所得數(shù)據(jù)支持“H19下調(diào)導(dǎo)致其具有致癌或抑癌的特性”這一結(jié)論。

3　抑癌LncRNAs

3.1MEG3（母系表達(dá)基因3）MEG3是母系印記基因的轉(zhuǎn)錄本，在正常腦垂體細(xì)胞中表達(dá)，而在垂體腺瘤和大部分腦膜瘤細(xì)胞株中表達(dá)喪失［16］。正常情況下，MEG3經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑激活p53。由于其快速退化，導(dǎo)致p53蛋白水平降低，p53泛素化主要由MDM2（泛素連接酶）調(diào)節(jié)，MEG3下調(diào)MDM2的表達(dá)，這顯示出MDM2下調(diào)是MEG3激活p53的機(jī)制之一［17］。MEG3顯著增加p53蛋白水平并刺激依賴p53蛋白轉(zhuǎn)錄［18］，它增強(qiáng)p53綁定到目標(biāo)激活子，在缺乏p53時，GDF15能夠抑制細(xì)胞增殖。這表明，MEG3是一個p53依賴蛋白的腫瘤抑制基因［19］。

Qin R等［20］運用qRT-PCR技術(shù)研究了MEG3在18對宮頸癌和癌旁組織中的表達(dá)情況，結(jié)果表明：MEG3在非腫瘤組織中高度表達(dá)，但在癌組織中的表達(dá)明顯減少，而且其異位表達(dá)會抑制人類宮頸癌細(xì)胞HeLa和C33A在體外增殖，敲除MEG3可以促進(jìn)分化良好的宮頸癌細(xì)胞HDD94的增殖，同時，MEG3的過度表達(dá)也會造成G2/M細(xì)胞周期停滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2GAS5（growth arrest-specific transcript 5，生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5）GAS5是一個以LncRNA形式存在的多種剪切異構(gòu)體，它包含12個外顯子。GAS5廣泛表達(dá)于胚胎和成年組織中，在增長的白血病細(xì)胞中幾乎檢測不到該基因的表達(dá)，在宮頸癌細(xì)胞中GAS5的過度表達(dá)影響著細(xì)胞的生存和代謝，其可發(fā)揮誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的功能，阻止糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合到靶基因上。GAS5是哺乳動物細(xì)胞生長和凋亡的關(guān)鍵調(diào)控因子，其通過模擬糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件來結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體（Glucocorticoid receptor）的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，阻止糖皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件的相互作用，從而抑制下游基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞中，GAS5可以直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有研究表明GAS5在乳腺癌的表達(dá)顯著低于正常乳腺上皮組織［13］。

3.3CCND1/Cyclin D1 CCND1/Cyclin D1是一個異質(zhì)LncRNA，轉(zhuǎn)錄于細(xì)胞周期蛋白D1基因的啟動子區(qū)域，是一個經(jīng)常突變的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器，在多種腫瘤中過度表達(dá)，它補(bǔ)充RNA結(jié)合蛋白TLS，這是一個關(guān)鍵的DNA損傷信號轉(zhuǎn)錄調(diào)控傳感器，在綁定TLS經(jīng)歷變構(gòu)修正以及反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CBP）和p300的調(diào)整以后，導(dǎo)致了細(xì)胞周期蛋白D1基因表達(dá)抑制。

3.4LincRNA-p21-p53信號通路LincRNA-p21抑制基因表達(dá)，它通過干擾p53的功能來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，并與RNA結(jié)合蛋白hnRNA K相互作用介導(dǎo)基因抑制，從而導(dǎo)致基因的啟動子在p53被抑制［21］。LincRNA-p21作為翻譯調(diào)節(jié)器參與了轉(zhuǎn)錄后進(jìn)程，在降低RNA結(jié)合蛋白HuR的水平時，LincRNA-p21在人類宮頸癌HeLa細(xì)胞中累積，使它和轉(zhuǎn)錄因子JunB、編碼β-連環(huán)索基因CTNNB1的mRNA的關(guān)系增強(qiáng)，并選擇性地使它們的翻譯水平降低。而隨著HuR的升高，LincRNA-p21表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步抑制了JunB和與細(xì)胞分裂有關(guān)的β-連環(huán)索的翻譯。由此可見，HuR通過影響LincRNA-p21的水平來控制mRNA靶點的翻譯，LincRNA具有轉(zhuǎn)錄后抑制的功能［22］。表1例舉了幾種在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)的LncRNAs。

4　LncRNAs的診斷優(yōu)勢

迄今為止，大多數(shù)腫瘤生物標(biāo)志物都是蛋白質(zhì)的編碼基因或者是它們的轉(zhuǎn)錄本以及蛋白質(zhì)本身。基因組的非編碼區(qū)域正在逐漸成為生物標(biāo)志物研究的熱點。目前，由于高通量測序技術(shù)的不斷完善，在更高的分辨率下能夠識別轉(zhuǎn)錄組的異常表達(dá)，也能夠解讀基因水平較小的表達(dá)水平變化。至于LncRNAs，其主要功能是調(diào)節(jié)其它基因的表達(dá)，它對于維持表達(dá)的重要性是顯而易見的。

腫瘤是一個極為復(fù)雜的疾病，其致病原因包括諸多因素，其分子生物標(biāo)志物是一類很有價值的診斷及預(yù)后判斷工具，并使得臨床醫(yī)生可以有效地進(jìn)行疾病管理。與蛋白質(zhì)編碼RNA相比，使用LncRNAs作為標(biāo)記物則更具優(yōu)勢，因為它們的表達(dá)水平是腫瘤狀態(tài)的一個更好的指標(biāo)。正是由于新技術(shù)和分子生物學(xué)領(lǐng)域的迅速發(fā)展，許多LncRNAs已經(jīng)成為新的癌癥生物標(biāo)記物。

以前RNA僅被當(dāng)做基因和蛋白質(zhì)之間的一個信使，然而，“轉(zhuǎn)錄噪音”實際上是一個極具潛力但又尚未完全開發(fā)的研究方向，近年來，關(guān)于內(nèi)源性小分子RNA研究已取得了不錯的成果，較好地推進(jìn)了腫瘤研究的發(fā)展?，F(xiàn)在LncRNAs正在逐漸成為解釋疾病尤其是腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的新型生物標(biāo)志物，并作為診斷、病理分型、預(yù)后判斷和治療靶點的新的候選分子，同時它也展示了其擁有良好的應(yīng)用前景。目前所鑒定的LncRNAs與生物信息學(xué)所推測的數(shù)目相比僅僅是冰山一角，大量LncRNAs的作用機(jī)制、進(jìn)化機(jī)制等尚不明朗。隨著LncRNAs及其功能的發(fā)現(xiàn)，分子生物學(xué)新領(lǐng)域開始走向新興及發(fā)展，LncRNAs在人類疾病中的表達(dá)更揭示了細(xì)胞過程的復(fù)雜性，研究LncRNAs的機(jī)制涉及致癌和抑癌兩條路徑，我們相信最終將有可能研究出新的癌癥診斷標(biāo)記物和治療靶點。

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2015-05-29；

2015-07-12）

云南省衛(wèi)生科技計劃項目（編號：2014NS149）

張愛興，男，1991年1月出生，臨床檢驗診斷學(xué)，研究方向為臨床化學(xué)與分子生物學(xué)。

王玉明，男，1966年7月出生，博士，教授，研究方向為臨床化學(xué)與分子生物學(xué)。