王珊珊，徐克雷

·前沿進展·

維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病關系的研究進展

王珊珊，徐克雷

近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D(vitamin D)可作為一種多能激素參與調節(jié)細胞増殖、分化及凋亡，在腦部發(fā)育及其功能維持、血壓調節(jié)、胰島素分泌、免疫細胞分化及免疫反應調節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D還參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的病理生理過程，并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。但目前來說，尚無充足的臨床證據(jù)證明維生素D補充療法可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，現(xiàn)有研究得到的結果及結論并不樂觀，仍有待更嚴格、更合理的臨床試驗來更好地評估維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的關系。

維生素D；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；精神??；綜述

維生素D(vitamin D)具有鈣磷代謝調節(jié)作用，近年研究發(fā)現(xiàn)，其可作為一種多能激素參與調節(jié)細胞増殖、分化及凋亡，在腦部發(fā)育及其功能維持、血壓調節(jié)、胰島素分泌、免疫細胞分化及免疫反應調節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D還參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的病理生理過程，并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。維生素D補充療法可提高機體維生素D含量，具有潛在的治療價值。本文綜述了近年來關于維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病關系方面所取得的研究進展。

1 維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 維生素D與腦血管疾病 越來越多的研究表明，維生素D缺乏與心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病及感染等關系密切[1]，其中維生素D與腦血管疾病的關系則是當前研究的熱點問題。大量臨床研究結果提示，低維生素D水平會增加腦卒中發(fā)病率及腦卒中不良預后發(fā)生率。流行病學研究結果表明，低維生素D水平與缺血性腦血管疾病的發(fā)病、治療及預后等有關，但有學者認為低維生素D水平可能只是反映低戶外活動、營養(yǎng)狀態(tài)不佳的指標，因此維生素D與腦血管疾病間的因果關系尚不明確。開展大樣本臨床隨機對照試驗以確定維生素D與腦血管疾病的因果關系、探索維生素D在不同年齡段高危人群中的最佳劑量是未來研究的重點。由于價格低廉、給藥途徑方便，如能將維生素D應用于腦卒中的預防、治療及并發(fā)癥防治將會起到事半功倍的效果。目前，關于維生素D與腦血管疾病關系的研究主要集中于歐美人群，針對亞洲人群的相關研究較少，由于種族、膚色及血漿維生素D水平等的差異，維生素D補充療法的最佳劑量及國人最適標準仍是空白，而關于此方面的研究結果將為維生素D的臨床應用打下基礎。

Kojima等[2]進行的一項長達34年的研究結果表明，低維生素D飲食會增加腦卒中發(fā)生風險，長期低維生素D飲食日裔美國男人腦卒中發(fā)生風險明顯增高，研究者據(jù)此得出結論，認為富含維生素D的食物能預防腦卒中。Sun等[3]通過Meta分析得出結論認為，盡管有證據(jù)顯示維生素D缺乏可能增加心血管疾病發(fā)生風險，但25-羥維生素D與腦卒中發(fā)生風險的關系尚不明確。

1.2 維生素D與神經(jīng)退行性疾病

1.2.1 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) 鞠康等[4]對113例AD住院患者進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅1%患者維生素D充足、8%患者維生素D不足、31%患者維生素D缺乏、60%患者維生素D嚴重缺乏〔參照2011年美國醫(yī)學科學院(IOM)維生素D營養(yǎng)狀況分級標準〕，且其血清總25-羥維生素D水平(包括25-羥維生素D2、25-羥維生素D3)與認知功能呈正相關，但補充維生素D是否能提高患者認知功能仍有待進一步研究證實。Zhao等[5]進行的一項Meta分析結果顯示，AD患者血清維生素D水平較同年齡段健康人群明顯降低。Annweiler等[6]進行的一項系統(tǒng)評價和Meta分析結果顯示，AD患者血清維生素D水平普遍降低，且AD引起的認知功能障礙可能與血清25-羥維生素D水平有關，血清25-羥維生素D水平可作為AD的一個潛在生物標志物。

1.2.2 非AD認知功能障礙 既往研究表明，維生素D缺乏癥與成人認知功能損害有關，維生素D缺乏癥患者存在哪些結構域特異性認知功能受損并不清楚。2013年，Annweiler等[7]進行的一項Meta分析結果顯示，血漿25-羥維生素D水平降低提示執(zhí)行功能障礙，尤其與精神轉移、信息更新及處理速度障礙有關，而血漿25-羥維生素D水平與情節(jié)記憶間的關系仍不清楚。Whitehouse等[8]進行的一項研究表明，孕期維生素D缺乏孕產婦子女語言障礙發(fā)生風險明顯增高，維生素D缺乏(≤46 nmol/L)孕產婦子女語言障礙發(fā)生風險為維生素D正常(>70 nmol/L)孕產婦子女的近2倍。

1.2.3 帕金森病 Ding等[9]研究發(fā)現(xiàn)，北美地區(qū)帕金森病患者血清25-羥維生素D3水平明顯降低，維生素D缺乏與帕金森病的發(fā)生密切相關，并提示維生素D缺乏與部分患者跌倒風險增加直接相關，有必要對其關聯(lián)機制進行進一步研究；但帕金森病患者未意識到維生素D3缺乏的現(xiàn)象仍然很普遍。

1.2.4 低維生素D水平引發(fā)腦損傷 維生素D除具有維持骨骼健康作用外，對維持包括大腦在內的其他器官和組織正常也發(fā)揮著重要作用。在Keeney等[10]進行的大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，飼喂中年大鼠低維生素D飲食幾個月后，其出現(xiàn)明顯的腦自由基損傷癥狀，并伴有多種大腦蛋白質受損，提示低維生素D水平可造成腦損傷；研究人員據(jù)此推薦人們在咨詢其醫(yī)生時應確定自己體內維生素D含量，維生素D缺乏者應多食用富含維生素D食物，或服用維生素D補充劑，和/或每天獲得至少10～15 min陽光照射，以確保體內維生素D含量達到參考水平，進而保護腦組織免受損傷。

2 維生素D與精神疾病

2.1 孤獨癥/自閉癥 孤獨癥/自閉癥是一種嚴重的廣泛性發(fā)育障礙，維生素D缺乏可能是孤獨癥/自閉癥的一個環(huán)境危險因素[11]。Whitehouse等[8]研究表明，居住在中波紫外線(UVB)水平較高的州的兒童及青少年罹患孤獨癥/自閉癥的風險較居住在UVB水平較低的州的兒童及青少年要小的多，且孕期維生素D缺乏孕產婦子女語言障礙發(fā)生風險明顯增高。

2.2 精神疾病 Crews等[12]研究表明，初發(fā)精神疾病(FEP)住院患者體內維生素D含量遠低于健康同齡人，F(xiàn)EP住院患者維生素D缺乏現(xiàn)象非常普遍；Rylander等[13]研究認為，精神疾病患者體內25-羥維生素D不足或缺乏與情感障礙、認知功能障礙及精神病性譜系障礙有關；Gracious等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D水平偏低的青少年中，約40%存在精神癥狀，而維生素D水平正常的青少年中僅有16%存在精神癥狀，而有學者認為，雖然黑人維生素D缺乏發(fā)生率較高，但維生素D缺乏與精神癥狀的關聯(lián)性并無明顯的種族差異。

2.3 抑郁癥 目前，嚴重抑郁障礙累及約1/10的美國人，Hoang等[15]通過分析庫珀中心縱向研究數(shù)據(jù)得出結論，認為低維生素D水平與包括抑郁癥在內的一系列健康問題(從心血管疾病到神經(jīng)系統(tǒng)疾病)相關。由于庫珀中心縱向研究是迄今為止規(guī)模最大的關于維生素D的研究，因此其研究結果澄清了部分較小規(guī)模的研究得出的維生素D水平與抑郁癥之間無關的結論。Kjrgaard等[16]進行的一項調查結果顯示，英國老年人抑郁癥狀與維生素D缺乏(血清25-羥維生素D水平<10 μg/L)明顯相關，并獨立于年齡、性別、社會階層、體質及季節(jié)，且低維生素D水平是抑郁的結果而非原因。Grant等[17]進行的巢式病例對照研究和隨機臨床試驗結果表明，補充維生素D可以降低低血清25-羥維生素D水平女性2型糖尿病患者抑郁評分，減輕其痛苦和抑郁，存在神經(jīng)性和/或疼痛感的女性在服用3～6個月維生素D2后癥狀也可得到明顯減輕。一直以來，女性2型糖尿病患者的高抑郁發(fā)生風險及疼痛感備受關注，如確能通過維生素D補充療法減少抑郁發(fā)作及減輕疼痛感，其將具有廣闊的臨床應用前景。

3 小結與展望

目前，盡管有研究顯示局部組織1，25-羥維生素D2含量與血清25-羥維生素D水平并不一定平行，但絕大多數(shù)研究仍使用血清25-羥維生素D水平作為評估體內維生素D含量的指標，國內外尚缺乏統(tǒng)一的維生素D缺乏判斷標準。20世紀90年代，血清25-羥維生素D水平<25 nmol/L被認為是維生素D缺乏；2010年，美國則將血清25-羥維生素D水平≥50 nmol/L定義為維生素D正常。鑒于血清維生素D水平參考范圍的制定主要來源于維生素D對骨骼系統(tǒng)作用的研究，其是否適用于維生素D其他作用的研究尚不明確，相關研究報道非常少。有Meta分析結果發(fā)現(xiàn)，血清25-羥維生素D水平<60 nmol/L時心血管疾病發(fā)生風險呈直線增高趨勢，因此推薦血清25-羥維生素D水平參考范圍定為≥60 nmol/L。目前，尚缺少關于我國人群維生素D水平的流行病學調查結果，但維生素D不足或缺乏在我國人群中非常普遍。盡管維生素D補充療法安全性較高，但鑒于有大劑量應用維生素D后發(fā)生嚴重高鈣血癥的臨床報道，有學者認為維生素D中毒臨界值應為10 000～50 000 U/d。

維生素D缺乏及維生素D補充療法已成為當前研究熱點之一，對其作用機制的深入研究及積極探索其臨床應用價值將為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的預防、治療提供新方向。鑒于當前研究結果只反映出維生素D與腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染、免疫反應、退行性疾病等有關而并不能完全確定是疾病自身發(fā)展伴隨維生素D水平改變還是維生素D水平改變是導致這些疾病的原因，且維生素D補充療法對上述疾病的治療結果及結論并不樂觀，尚無充足的臨床證據(jù)證明維生素D補充療法可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，因此維生素D補充療法的推廣應用價值仍有待商榷。當前的多數(shù)臨床研究會采用試驗設計因素來解釋不理想的維生素D補充療法的治療結果，如維生素D劑量、性別、種族差異、合并用藥等，因此仍有待更嚴格、更合理的臨床試驗來更好地評估維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的關系，探討維生素D補充療法對神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病的防治作用。

【最新研究成果】

目前，血清25-羥維生素D正常臨界值尚存在爭論，內分泌協(xié)會認為該值至少>75 nmol/L，美國醫(yī)學研究所認為該值為30～50 nmol/L。近期發(fā)表在J Clin Endocrinol Metab雜志上的一項來自荷蘭阿姆斯特丹VU大學醫(yī)學中心Sohl教授及其團隊的研究亦對血清25-羥維生素D正常臨界值進行了探討。

該研究數(shù)據(jù)來自阿姆斯特丹縱向衰老研究(LASA)，其共納入1 164例平均年齡為75.2歲的荷蘭人，主要觀察指標為跌倒、骨折、高血壓、心血管疾病、甲狀旁腺素(PTH)、握力、身體活動能力、體質指數(shù)(BMI)及病死率，研究者通過建立樣條回歸模型的方法確定不同人群血清25-羥維生素D正常臨界值：首先，確定是否存在臨床相關差異；第二，確定非線性關系；第三，通過觀察推測正常臨界值；最后，通過最佳模型擬合確定正常臨界值。研究最終得出血清25-羥維生素D最理想的臨界值范圍為46～68 nmol/L。女性血清25-羥維生素D正常臨界值低于男性，男性為40～68 nmol/L，女性為40～58 nmol/L。年齡對血清25-羥維生素D正常臨界值也有影響，<75歲人群血清25-羥維生素D正常臨界值為51～72 nmol/L，≥75歲人群為38～61 nmol/L。BMI<25 kg/m2人群血清25-羥維生素D正常臨界值為46～76 nmol/L，BMI≥25 kg/m2人群為42～62 nmol/L。而由于BMI較高人群25-羥維生素D主要儲存于脂肪細胞，因此血清25-羥維生素D水平并不能反映總25-羥維生素D水平；年長者由于慢性疾病等會影響血清25-羥維生素D水平。

研究者據(jù)此認為，血清25-羥維生素D正常臨界值應根據(jù)不同臨床研究目的和人群而制定，未來的指南制定時需要考慮更多的臨床背景；不支持女性、老年人及BMI較高人群血清25-羥維生素D正常臨界值更高的假說。

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(本文編輯：鹿飛飛)

300011 天津市職業(yè)病防治院(天津市工人醫(yī)院)

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