吳家箴，楊興祥，江南，林健梅，黃仁剛

作者單位: 610072成都市四川省人民醫(yī)院感染病科

應(yīng)用核苷類似物治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期療效觀察

吳家箴，楊興祥，江南，林健梅，黃仁剛

作者單位: 610072成都市四川省人民醫(yī)院感染病科

第一作者：吳家箴，女，34歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病診斷與治療學(xué)研究。E-mail:260036412@qq.com

【摘要】目的分析應(yīng)用核苷類似物（NUCs）治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭（ACLF）患者的短期療效。方法選擇2009年11月～2013年7月在我科住院的122例乙型肝炎ACLF患者，應(yīng)用拉米夫定治療69例，未抗病毒治療53例。兩組其他基礎(chǔ)治療方法相同。結(jié)果在治療4周末，接受抗病毒治療的患者血清HBV DNA水平為（3.5±2.2）lg copies/ml，而未抗病毒治療患者則為[（4.5±2.4）lg copies/ml，P<0.05]；兩組肝功能指標(biāo)和終末期肝病模型評分無顯著性相差（P>0.05）。結(jié)論已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者接受NUCs治療，在短期內(nèi)很難改善肝功能。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎；肝衰竭；核苷類似物；治療

Short- term observation of nucleoside analogues therapy in patients with acute- on- chronic hepatitis B liver failure

Wu Jiazhen，Yang Xingxiang，Jiang Nan，et al. Department of Infectious Diseases，Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Key words】Hepatitis B；Liver failure；Nucleoside analogues；Therapy

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行。2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[1]。乙型肝炎肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高，發(fā)病多以男性居多，女性較少，年齡則以青壯年為主，且發(fā)病率有上升趨勢[2]。中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南指出，乙型肝炎肝衰竭患者只要HBV DNA可檢出，均應(yīng)應(yīng)用核苷類似物（Nucleoside analogues，NUCs）抗病毒治療。目前，己獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的NUCs有5種，即拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。除替諾福韋酯外，其余四種藥物均己獲得我國國家食品藥品管理局的批準(zhǔn)上市。干擾素不能應(yīng)用于有黃疸的乙型肝炎患者，因此，肝衰竭患者均不考慮干擾素治療[3，4]。本研究著重分析了NUCs治療慢加急性肝衰竭（acute-on- chronic liver failure，ACLF）患者短期內(nèi)病毒抑制和預(yù)后的改善情況，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象2009年11月～2013年7月在我科住院的ACLF患者122例，男性102例，女性20例；平均年齡（42.0± 12.9）歲。符合2012年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均系HBV DNA陽性、HBsAg和抗-HBc陽性，其中HBeAg陽性40例。排除合并嚴(yán)重心肺疾病、惡性腫瘤、妊娠、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃约凹仔?、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染患者?/p>

1.2治療方法采取內(nèi)科綜合治療，均未進(jìn)行人工肝和肝移植治療。69例患者接受拉米夫定（英國葛蘭素史克公司）100 mg口服，1次/d；53例患者未接受抗病毒治療。

1.3檢測使用日本Olympus AU2700型全自動生化分析儀檢測血清ALT；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物（北京萬泰生物藥業(yè)有限公司）；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）。1.4終末期肝病模型（MELD）評分按文獻(xiàn)報道的方法[5]。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對正態(tài)分布的肝功能指標(biāo)和MELD評分以（x±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗；對呈非正態(tài)分布的血清HBV DNA水平，轉(zhuǎn)化為對數(shù)值進(jìn)行比較，以中位數(shù)±四分位數(shù)間距（M±QR）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化比較在治療4周時，患者均生存，并發(fā)自發(fā)性腹膜炎或其它感染35例（28.7%），肝腎綜合征10例（8.2%），肝性腦病18例（14.8%）。兩組患者肝功能指標(biāo)的比較見表1。

2.2血清HBV DNA和MELD評分比較在治療4周末，兩組患者血清HBV DNA水平和MELD評分比較見表2。

3　討論

我國2012年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》指出，肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。在

我國，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），其次是藥物和毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。我國最近一項有關(guān)1977例肝衰竭研究證明，ACLF較急性肝衰竭（Acute liver failure，ALF）和亞急性肝衰竭（Subacute liver failure，SALF）為多，為最常見的肝衰竭類型，其中HBV感染所導(dǎo)致的ACLF占三類肝衰竭總數(shù)的82.8%[6]。HBV相關(guān)的ACLF的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。在一部分慢性HBV感染患者，HBV DNA載量的反復(fù)波動可啟動肝病的加重，發(fā)生慢加急性肝衰竭[7]。大量研究指出，主要病因系HBV持續(xù)復(fù)制誘發(fā)亢進(jìn)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致肝實質(zhì)壞死[8～11]。因此，在針對病因治療方面，慢性乙型肝炎防治指南指出，對于HBV DNA陽性的乙型肝炎肝衰竭患者，在知情同意的基礎(chǔ)上盡早使用NUCs抗病毒治療[3]。對于已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者再加用NUCs抗病毒治療，因患者病情進(jìn)展快和短期內(nèi)病死率高，臨床抗病毒治療療程通常較短，短期內(nèi)能否出現(xiàn)病毒復(fù)制的抑制，短期內(nèi)能否改善預(yù)后，降低病死率需進(jìn)一步研究。

本研究使用MELD評分判斷預(yù)后。MELD是主要應(yīng)用血清膽紅素、凝血酶原時間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清肌酐水平來評價終末期肝病病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評分系統(tǒng),其在預(yù)測終末期肝病短、中期病死率及肝移植病例選擇、移植器官的管理應(yīng)用中已漸趨被認(rèn)可，應(yīng)用范圍開始擴(kuò)大到肝衰竭和原發(fā)性肝癌[12]。MELD評分能較準(zhǔn)確地判斷終末期肝病患者疾病的嚴(yán)重程度,并能預(yù)測患者3個月的病死率，在臨床應(yīng)用中顯示出簡單、準(zhǔn)確和客觀的優(yōu)點[13～19]。Kamath et al[5，20]報道，MELD分值越高，其死亡的風(fēng)險越大，生存率越低，30 d內(nèi)MELD評分的差值能更準(zhǔn)確地預(yù)測終末期肝病患者的病死率。

本研究結(jié)果顯示，雖然抗病毒治療患者病毒復(fù)制水平抑制較未抗病毒組明顯，但入院和治療4周末兩組MELD評分無統(tǒng)計學(xué)差異，提示NUCs短期內(nèi)不能改善已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者的預(yù)后。造成這種結(jié)果的原因，我們認(rèn)為肝衰竭患者肝細(xì)胞己大量壞死，殘存肝細(xì)胞過少，肝功能儲備能力較差，肝臟再生能力嚴(yán)重受損，病毒的持續(xù)復(fù)制只是導(dǎo)致肝衰竭的眾多因素之一，此時加用NUCs并不能改善短期病情。越來越多的研究[21，22]表明，對于乙型肝炎肝衰竭患者進(jìn)行抗病毒治療，盡管顯著降低了血清HBV DNA水平，但短期內(nèi)患者生存率無顯著提高，肝功能指標(biāo)和MELD評分沒有顯著改善，HBV DNA水平的高低已不是此類患者預(yù)后的獨立危險因素。但有研究顯示，長期治療對患者的預(yù)后還是有很大的提高。

對于已經(jīng)發(fā)生ACLF的乙型肝炎患者加用NUCs治療在短期內(nèi)雖然可以抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，但并不能顯著改善肝功能。在臨床上，對于HBV DNA陽性的乙型肝炎ACLF患者，在給予內(nèi)科綜合治療的同時在知情同意的基礎(chǔ)上仍應(yīng)盡早使用強(qiáng)效、快速的NUCs抗病毒治療，盡可能有較長的抗病毒治療時間，才有可能改善患者預(yù)后。本研究因觀察時間僅4周，還不能全面地反映NUCs的治療效果，有必要延長觀察時間或增加病例數(shù)繼續(xù)觀察。

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（收稿：2014-10-20）

（本文編輯：陳宗炳）

·短篇論著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.022

通訊作者：楊興祥，E-mail:xxyang508@tom.com