孔祥璐，郭曉霞

中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

孔祥璐，郭曉霞

作者單位：030012太原市山西省中醫(yī)藥研究院2013級(jí)碩士研究生（孔祥璐）；山西省中醫(yī)院肝病科（郭曉霞）

第一作者：孔祥璐，女，24歲，碩士研究生。主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病。E-mail: 495913206@ qq.com

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的有效性及安全性。方法采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)、MEDLINE、PUBMED，檢索2009年11月～2014年11月正式發(fā)表的文獻(xiàn)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，按照相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，提取相關(guān)性研究指標(biāo)，應(yīng)用Revman5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），Jadad量表評(píng)分均為1～3分；納入研究中提及治療療效的共有8個(gè)RCT文獻(xiàn)，包括368例PBC患者，其中中藥聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療組187例，單用UDCA治療的對(duì)照組181例。Meta分析顯示中藥聯(lián)合UDCA治療的有效率明顯高于單用UDCA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；聯(lián)合組患者血清ALP、GGT、TBIL、ALT、AST、TBA水平下降較對(duì)照組更明顯。結(jié)論中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效顯著優(yōu)于單用熊去氧膽酸膠囊治療，但該類(lèi)研究的論文質(zhì)量不高，可信度較低。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；中藥；熊去氧膽酸；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis, PBC）是一種原因不明的自身免疫性肝病[1，2]。常見(jiàn)于中年女性，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)也累及絕經(jīng)前年輕的育齡婦女及男性[3]。Baldursdottir et al[4]研究顯示，PBC的年發(fā)病率為38.3/100 000，其中女性患者占82%，對(duì)熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）治療的生化學(xué)應(yīng)答較差[5]。有研究表明中醫(yī)藥早期治療可以改善PBC患者癥狀和體征，延緩疾病的進(jìn)展，較之單純用UDCA等西藥治療的療效更好[6，7]。本文收集近5年國(guó)內(nèi)外有關(guān)中藥聯(lián)合UDCA治療PBC的相關(guān)文獻(xiàn)，按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其進(jìn)行了Meta分析。

1　資料與方法

1.1檢索策略應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、MEDLINE、PUBMED。檢索期刊年限為自2009年11月至2014年11月。檢索詞為原發(fā)性膽汁性肝硬化、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床療效，上述關(guān)鍵詞間用OR連接；還包括中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療，上述關(guān)鍵詞間用OR連接；主詞與副詞間以AND連接。外文只檢索英文文獻(xiàn)，檢索主題詞為“Primary biliary cirrhosis”O(jiān)R“Liver cirrhosis, biliary”O(jiān)R “PBC”AND“Chinese medicine”O(jiān)R“Herb medicine”AND“Randomized controlled trial（RCT）”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)診斷符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2000年或2009年制定的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限年齡、性別、疾病分期。干預(yù)措施為中藥聯(lián)合UDCA與單獨(dú)使用UDCA治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法。中藥為復(fù)方中藥。治療期間未應(yīng)用其他影響生化指標(biāo)的藥物。兩組基線(xiàn)資料具有可比性。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除病毒性、藥物性、酒精性和自身免疫性肝炎。排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、無(wú)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和其他治療方法的文獻(xiàn)，排除回顧性研究或分析。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以Jadad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，記分為1～7分（1～3分視為低質(zhì)量，4～7視為高質(zhì)量）。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行選擇和資料提取。以上工作均由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，并進(jìn)行交叉核對(duì)。對(duì)有分歧者，通過(guò)協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds radio，OR）表示，并以95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示。連續(xù)資料采用均數(shù)差（Mean difference,MD）表示，并以95%可信區(qū)間（CI）表示。試驗(yàn)間異質(zhì)性采用x2檢驗(yàn)，P＞0.1和I2<50%時(shí)，為研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects model）進(jìn)行合并分析，否則采用亞組分析、敏感分析等方法檢測(cè)可能產(chǎn)生臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因。在排除以上因素干擾后，結(jié)果仍存在異質(zhì)性時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effects model）進(jìn)行合并分析。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)專(zhuān)用軟件Revman5.3版進(jìn)行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)特征最初檢索到171篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除141篇明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，初步納入30篇文獻(xiàn)。對(duì)初步納入的文獻(xiàn)獲取全文并閱讀后，排除20篇文獻(xiàn)，其中1篇文獻(xiàn)為非隨機(jī)對(duì)照研究，1篇文獻(xiàn)分組含單純中藥治療組，2篇文獻(xiàn)中患者合并自身免疫性肝炎，13篇文獻(xiàn)在研究期間使用其他保肝降酶藥物，3篇為重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，最終納入10篇RCT文獻(xiàn)[8～17]。Jadad量表評(píng)分均為1～3分，其中2篇文獻(xiàn)[13，15]采用隨機(jī)數(shù)字法、1篇文獻(xiàn)[11]為隨機(jī)編號(hào)法、其余文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)分配方法，1篇文獻(xiàn)[12]提及脫落病例的原因。1篇文獻(xiàn)[12]發(fā)現(xiàn)在服藥期間治療組2例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)惡心，雖有不適但可耐受，未予特殊處理，后自行緩解；4篇文獻(xiàn)[10，13，14，17]在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；5篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)?？偛±龜?shù)為488例（治療組251例，對(duì)照組237例）。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2臨床療效評(píng)價(jià)納入研究中提及治療療效的共有8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10～17]，包括368例PBC患者，其中治療組187例，對(duì)照組181例。將顯效和有效定為有效，經(jīng)Meta檢驗(yàn)，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，顯示中藥聯(lián)合UDCA組（治療組）有效率明顯高于單用UDCA組（對(duì)照組），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001，圖1]。

2.3 ALP觀(guān)察納入9項(xiàng)研究[8～13，15～17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0002，I2=74%），對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，排除Han和Ye文獻(xiàn)后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.27，I2=21%），顯示治療組較對(duì)照組ALP水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=49.82，95%CI（40.10，59.54），P<0.0001]。

2.4 GGT觀(guān)察納入9篇文獻(xiàn)[8～13,15～17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.005，I2=63%），對(duì)其進(jìn)行敏感分析，排除Han文獻(xiàn)后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.78，I2=0%），顯示治療組較對(duì)照組GGT水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=22.99，95%CI （9.70，36.27），P<0.001]。

2.5 TBIL觀(guān)察按照治療組和對(duì)照組治療前后TBIL均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差同時(shí)存在者為標(biāo)準(zhǔn)，共納入9篇文獻(xiàn)[5～9，11～13]，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.00001，I2=80%），對(duì)其進(jìn)行敏感分析，排除Ye和Yuan兩篇文獻(xiàn)后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.13，I2=39%），顯示與對(duì)照組比，治療組TBIL水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=12.56，95%CI （10.16,14.96)，P<0.0001]。

2.6 ALT觀(guān)察按照治療組和對(duì)照組治療前后ALT均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差同時(shí)存在者為標(biāo)準(zhǔn)，共納入7項(xiàng)研究

[8,10，11,13，15～17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.04，I2=55%），對(duì)其進(jìn)行敏感分析，排除Liao文獻(xiàn)后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.36，I2=9%），顯示與對(duì)照組比，聯(lián)合治療能明顯降低ALT水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=21.33，95%CI（15.75,26.91），P<0.00001]。

2.7 AST觀(guān)察涉及AST治療前后對(duì)比的共6項(xiàng)研究[10，11,13,15～17]，經(jīng)檢驗(yàn)，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.11，

I2=44%），顯示與對(duì)照組比，聯(lián)合中藥治療能明顯降低AST水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=19.93，95%CI （12.50，27.37），P<0.00001]。

2.8 TBA觀(guān)察涉及TBA治療前后對(duì)比的共3項(xiàng)研究[11，12，15]，經(jīng)檢驗(yàn)，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.16，I2=46%），顯示與對(duì)照組比，治療組TBA水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.02，95%CI（0.85，7.19），P<0.01]。

3　討論

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)日新月異的發(fā)展和人們認(rèn)識(shí)的不斷深化，PBC的檢出率顯著提高。新確診的PBC患者臨床表現(xiàn)不明顯。Silveira et al[18]研究表明這種狀態(tài)可持續(xù)20年，患者常見(jiàn)癥狀有乏力、瘙癢、黃疸等癥，其中20%患者會(huì)出現(xiàn)腹水，10%患者有靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，若黃疸加重，則患者的生存期可減至2年左右。熊去氧膽酸是唯一經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療PBC的藥物，是治療PBC的最佳選擇，但仍有30%～40%患者對(duì)熊去氧膽酸治療效果不滿(mǎn)意[19]。近年來(lái)，很多研究著眼于中醫(yī)藥聯(lián)合UDCA治療PBC。傳統(tǒng)中醫(yī)沒(méi)有PBC的病名，根據(jù)臨床癥狀和病程發(fā)展的不同階段將其辨為積聚、黃疸、脅痛、虛勞等病進(jìn)行治療，已取得一定的成果。

張寧等[20]對(duì)PBC中醫(yī)證候分型分析顯示，排在前三位的證候依次為肝郁脾虛證、肝腎陰虛證和濕熱瘀血證。但是，納入研究的論文評(píng)分較低，結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。李紅玉等通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療PBC文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)治療PBC使用頻率較高的藥物分別是茵陳、甘草、赤芍、茯苓、丹參、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)。如果按歸類(lèi)，則補(bǔ)虛藥使用頻率最高，其次為活血化瘀藥和利水滲濕藥[21]。根據(jù)常見(jiàn)證候及常用藥，可為臨床提供一定的參考。

本文旨在探索使用中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化是否可以提高患者生存質(zhì)量，改善癥狀及生化指標(biāo)。在檢索文獻(xiàn)及篩選過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊的研究中，有部分文獻(xiàn)給予基礎(chǔ)保肝、降酶及營(yíng)養(yǎng)支持治療，未說(shuō)明單獨(dú)使用中藥聯(lián)合熊去氧膽酸與單獨(dú)使用熊去氧膽酸的對(duì)比，故未納入這部分文獻(xiàn)。已納入的文獻(xiàn)中只有兩篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字法，一篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)編號(hào)，其余隨機(jī)方法不明，所納入文獻(xiàn)均未對(duì)盲法進(jìn)行描述，降低了文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分及結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。本研究顯示中藥聯(lián)合熊去氧膽酸能顯著提高治療的有效率、改善肝功能，為臨床對(duì)UDCA治療效果不滿(mǎn)意的患者提供一種新的治療思路，但納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均較差。因此，今后應(yīng)致力于進(jìn)一步提高研究質(zhì)量，盡量清楚地描述研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程，詳細(xì)地說(shuō)明隨機(jī)分配方法及盲法的隱藏，采用統(tǒng)一的給藥劑量及給藥途徑，在療效評(píng)級(jí)上盡可能使用通用量表及結(jié)局指標(biāo)，對(duì)多結(jié)局分開(kāi)測(cè)量評(píng)價(jià)，以提高研究的精確性和實(shí)用價(jià)值。

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（收稿：2014-12-24）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Systemic review of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid in treatment of pa-

tients with primary biliary cirrhosis

Kong Xianglu，Guo Xiaoxia. Shanxi Hospital of Traditional Chinese

Medicine，Taiyuan 030012，China

【Abstract】Objectives To evaluate the effectiveness and safety of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid（UDCA）in treatment of patients with primary biliary cirrhosis（PBC）. Methods The randomized controlled trials（RCT）articles on combination of herbal medicine and UDCA in treatment of patients with PBC were retrieved from China national knowledge infrastructure（CNKI），Wanfang academic journal database，Vip journal database（VIP），Medline and Pubmed from November 2009 to November 2014 by Cochrane systemic review method and materials were analyzed by Revman5.3 software. Results We obtained 10 randomized controlled trials and their Jadad scores were one to three. Eight out of the ten RCT giving efficacy included 368 patients with PBC，with 187 with combination treatment and 181 with UDCA alone. Meta analysis showed that the effectiveness rate in combination group was statistically significant different as compared to that in UDCA alone [OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；the serum ALP，GGT，TBIL，ALT，AST，TBA levels in combination group decreased more obviously than in control. Conclusion Chinese herbal medicine combined with UDCA in treatment of patients with PBC is promising，but the studies needs more evidences to prove it.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Chinese herbal medicine；Ursodeoxycholic acid；Meta-analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.012

通訊作者：郭曉霞，E-mail: gxxsunny@hotmail.com

*基金項(xiàng)目：山西省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項(xiàng)目（No.201301019）