馬 健，徐 巖

例1 男，85歲。發(fā)作性胸悶、憋氣伴心前區(qū)疼痛20年，加重15 d入院。2014－03－06門(mén)診以“冠心病”收住筆者所在科。診斷：①冠心?。翰环€(wěn)定型心絞痛、心律失常永久性房顫，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后、心功能Ⅳ級(jí)；②高血壓3級(jí)（極高危）；③2型糖尿病；④慢性腎功能不全（氮質(zhì)血癥期）；⑤腦梗死后遺癥；⑥高尿酸血癥；⑦慢性萎縮性胃炎?；颊唛L(zhǎng)期服用拜阿司匹林，波立維，立普妥，單硝酸異山梨酯，培哚普利，美托洛爾，芪藶強(qiáng)心膠囊以及降糖、治療腎衰、腦梗死、慢性萎縮性胃炎的藥物10余種。并加用低分子肝素皮下注射，但入院前后1個(gè)月仍天天發(fā)作胸悶憋氣，以活動(dòng)時(shí)居多，偶有喘憋發(fā)作。強(qiáng)化降脂，應(yīng)用愛(ài)倍微量泵持續(xù)泵入，并強(qiáng)化強(qiáng)心利尿抗感染等治療，效果不佳，考慮阿司匹林，波立維抵抗。停用波立維，換用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。3 d后心絞痛發(fā)作減少，可下床如廁，生活能力明顯提高。

例2 男，79歲。頭暈、走路不穩(wěn)3年余，加重1 d于2010－05－07入院?；颊?010年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈、飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)、走路右偏，于筆者所在醫(yī)院行顱腦CT檢查：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)大腦半卵圓區(qū)腔隙性腦梗死、腦萎縮。2010－07－12行全腦血管造影示：左側(cè)椎動(dòng)脈未見(jiàn)顯影，右側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈局部狹窄60%左右，雙側(cè)后交通未見(jiàn)顯影。并于右側(cè)椎動(dòng)脈狹窄部位放置支架1枚。術(shù)后頭暈、雙下肢無(wú)力、步態(tài)不穩(wěn)、飲水嗆咳癥狀較前略有減輕。術(shù)后1個(gè)月即感頭暈、步態(tài)不穩(wěn)癥狀較前加重，站立行走時(shí)明顯。既往“高膽固醇血癥”病史5年，平素服可定10mg，1次／晚，低密度脂蛋白和總膽固醇控制較好。“高血壓病”史6年，血壓最高 170／100mmHg（1mmHg＝0.133 kPa），口角不歪，伸舌居中。頸軟，頸靜脈無(wú)充盈，氣管居中，甲狀腺無(wú)腫大。胸廓無(wú)畸形，雙側(cè)語(yǔ)顫對(duì)稱(chēng)，雙肺叩診呈清音，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及散在濕啰音，未聞及干性啰音。心率78次／min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。四肢感覺(jué)正常，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常。無(wú)杵狀指（趾），雙下肢無(wú)水腫，生理反射正常，病理反射未引出。給予阿司匹林、波立維雙抗治療，強(qiáng)化降脂，低分子肝素皮下注射，改善微循環(huán)等治療。住院期間一再發(fā)作眩暈?？紤]有阿司匹林，波立維抵抗，患者家屬自行在院外行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)二者均抵抗。停用波立維，改用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。繼續(xù)強(qiáng)化降脂，改善腦循環(huán)和腦細(xì)胞代謝等治療。5 d后未再出現(xiàn)腦缺血發(fā)作癥狀。到目前為止服用10個(gè)月，眩暈發(fā)作次數(shù)較前明顯減少。

例3 男，82歲。因發(fā)作性頭暈2月余，再發(fā)1 d，于2014－05－20入院。診斷：①高血壓病3級(jí)（極高危）；②雙下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；③心律失常，Ⅱ度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯；④2型糖尿病。入院后給予拜阿司匹林100mg、1次／d，替格瑞洛90mg、早晚各 1粒，立普妥 10mg、1次／d，患者因下肢動(dòng)脈硬化血管閉塞于2014－06－14右下肢動(dòng)脈造影、球囊擴(kuò)張術(shù)、支架成形術(shù)，術(shù)后應(yīng)外科醫(yī)囑將替格瑞洛改為波利維75mg，1次／d。該患者術(shù)前術(shù)后各做了1個(gè)血栓彈力圖，術(shù)前結(jié)果如下：TEG結(jié)果ADP抑制率為70.4%，＞30%，起效。AA抑制率為65.9%，＞50%，起效。術(shù)后7 d結(jié)果：TEG顯示患者Angle升高，提示纖維蛋白原水平高。MA升高，提示血小板聚集功能強(qiáng)。AA抑制率為49.9%，＜50%，未起效。ADP抑制率為52%，＞30%，起效。改用替格瑞洛。給予患者拜阿司匹林 100mg、1 次 ／d， 替格瑞洛 90mg、2 次 ／d， 可定 10mg、1次／晚等治療。

臨床實(shí)踐中即便已經(jīng)將抗血小板藥物劑量翻倍，仍有相當(dāng)一部分人群血小板抑制率不能有效達(dá)標(biāo)。然而波立維對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。繼續(xù)增加藥量可能導(dǎo)致不良反應(yīng)成倍增加。傳統(tǒng)的ADP受體阻斷劑波立維必須通過(guò)肝臟內(nèi)CYP2C19肝藥酶的代謝，才能轉(zhuǎn)化為具有藥效的活性狀態(tài)。美國(guó)FDA文件顯示：不同人種體內(nèi)CYP2C19的肝藥酶活性不同，部分患者的肝藥酶CYP2C19不能有效將波立維轉(zhuǎn)化為活性形態(tài)，服用波立維后并沒(méi)有起到預(yù)想中應(yīng)該起到的作用，仍處在血液的高凝狀態(tài)。在美國(guó)人中進(jìn)行的調(diào)查，此類(lèi)肝藥酶代謝不佳者占整個(gè)人群的3%，其中14%為華裔。因此，基因多態(tài)性是造成氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一，導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測(cè)。替格瑞洛是還戊基三嘧啶類(lèi)藥物，具有口服活性，可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)的選擇性P2Y12受體拮抗劑，其對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，不需要代謝活化就具有抗血小板活性。此外，其活性代謝產(chǎn)物（AR－C124910XX）與替格瑞洛具有等同的P2Y12受體拮抗功效，因此被多項(xiàng)指南Ⅰ類(lèi)推薦用于各類(lèi)ACS患者。ESC NSTE－ACS指南（2011）無(wú)論采取何種治療策略，所有發(fā)生缺血事件的中－高危（如肌鈣蛋白升高）患者，推薦使用替格瑞洛（負(fù)荷劑量 180mg，2 次 ／d，90mg），包括之前使用氯吡格雷預(yù)治療的患者 （當(dāng)開(kāi)始使用替格瑞洛時(shí)，應(yīng)停用氯吡格雷）。（Ⅰ類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）除非存在危及生命的出血或其他禁忌證。對(duì)于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg，2次／d加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg／d加低劑量阿司匹林（等級(jí)2B）。對(duì)于未行PCI治療的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg，2次／d加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg／d加低劑量阿司匹林（等級(jí)2B）。替格瑞洛藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)小腸迅速吸收約99.7% 與血漿蛋白相結(jié)合。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4／5代謝，可用于解釋藥物相互作用，可代謝為活性代謝物（AR－C124910XX的）和／或無(wú)活性代謝物。主要通過(guò)膽汁排泄消除，＜1%經(jīng)尿液排泄。血漿濃度峰值和穩(wěn)態(tài)濃度為劑量相關(guān)性，發(fā)生在用藥后1.5～3.0 h，半衰期為 8 h，餐時(shí)用藥可導(dǎo)致曲線下面積（AUC）增加20%，AR－C124910XX（半衰期 10 h）占總活性的 30%～40%。在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性冠心病心絞痛患者中，替格瑞洛被證明可快速發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)。替格瑞洛可維持較高的IPA 水平達(dá) 2～8 h（87%～89%）。替格瑞洛快速起效，30min即顯著增加IPA。老年病房患者心腦血管疾病往往病情重，而且因?yàn)楦啐g和合并其他嚴(yán)重臟器疾病無(wú)法進(jìn)行介入或手術(shù)治療，或者是手術(shù)干預(yù)后又復(fù)發(fā)的居多。在強(qiáng)化治療后仍有心腦缺血事件頻發(fā)的患者，考慮抗血小板藥物抵抗。老年患者容易有出血風(fēng)險(xiǎn)，例如消化道出血，鼻出血，痔瘡。隨時(shí)可能手術(shù)如氣管切開(kāi)，急性腸梗阻手術(shù)?？寡“寰奂幬镄枰鹦Э?、半衰期短。但有報(bào)道，腎功能不全的患者服用替格瑞洛出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有報(bào)道，慢性腎功能不全的ACS患者服用替格瑞洛可降低總病死率。替格瑞洛組和氯吡格雷組主要出血、致命性出血和非CABG相關(guān)主要出血發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。