趙曉琴

·綜述·

膽紅素抗氧化作用及其與冠心病關(guān)系的研究進展

趙曉琴

冠心病是心血管內(nèi)科常見病，其發(fā)病機制與動脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)系密切。膽紅素長期以來被視為一種無用的代謝產(chǎn)物，僅在升高時用于黃疸的診斷，因此一直不為人們重視。近年來，大量研究表明膽紅素具有抗氧化作用，與動脈粥樣硬化程度呈負相關(guān)。本文就膽紅素抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系進行綜述，為臨床防治冠心病提供參考。

冠心病;膽紅素;脂質(zhì)過氧化作用;綜述

趙曉琴．膽紅素抗氧化作用及其與冠心病關(guān)系的研究進展［J］．實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):141－143．［www．syxnf．net］

Zhao XQ．Antioxygenation of bilirubin and its relation to coronary heart disease［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):141－143．

膽紅素是一項重要的生化指標，但在以往生物化學或檢驗學教科書中長期被視為一種無用的代謝產(chǎn)物，其臨床意義僅在升高時用于黃疸的診斷。自1994年Schwertner等［1］第一次提出其潛在的抗氧化活性后，人們不斷研究并逐步肯定了膽紅素的抗氧化作用，目前研究認為膽紅素是一種天然的內(nèi)源性抗氧化劑，其特殊的卷曲結(jié)構(gòu)上含有一個延伸的共軛雙鍵，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合，具有很強的抗氧化性［2］，對動脈粥樣硬化有一定的保護作用，血清膽紅素水平降低與高血壓、冠心病、高脂血癥等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就膽紅素抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系進行綜述。

1 膽紅素的來源

膽紅素是血紅素的最終分解產(chǎn)物，而血紅素來源于血紅蛋白、細胞色素和肌紅蛋白，其中血紅蛋白是血紅素的主要來源，占80%～90%，血紅素主要由血紅蛋白的卟啉部分通過單核/吞噬細胞系統(tǒng)轉(zhuǎn)化而成。衰老的紅細胞被肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞(網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞)吞噬后被分解為血紅素和珠蛋白，珠蛋白分子釋放進入蛋白代謝池，在微粒體血紅素加氧酶(HO)、還原型輔酶Ⅱ、細胞色素C還原酶作用下釋放出鐵、一氧化碳等，最終生成膽紅素。

HO是血紅素分解代謝的起始酶與限速酶，調(diào)控著機體內(nèi)膽紅素水平，其有3種異構(gòu)體，即HO－1、HO－2和HO一3，其中HO－1為誘導型，是機體內(nèi)源性保護系統(tǒng)的組成因子，參與機體應激狀態(tài)下的防御機制。許多刺激因素如重金屬、血紅素、炎性細胞因子、發(fā)熱、缺氧、氧化型LDL(ox－LDL)等均可誘導HO－1表達增高，因此，HO－1在應激狀態(tài)下對膽紅素的生成影響更大。

2 膽紅素的分子結(jié)構(gòu)

1976年，Bonnett等［3］運用晶體學方法發(fā)現(xiàn)膽紅素具有4種異構(gòu)體，同時發(fā)現(xiàn)了動物體內(nèi)膽紅素是Ⅸa異構(gòu)體。膽紅素IXa系直線排列的四吡咯化合物，是初卟啉Ⅸa的轉(zhuǎn)化物，呈內(nèi)旋狀脊瓦狀立體構(gòu)型，2個吡咯平面與另外2個吡咯平面以98°～100°相交，內(nèi)側(cè)的丙基分別與對側(cè)的吡咯和內(nèi)酰胺以氫鍵連接，為了保持氫鍵結(jié)構(gòu)的完整性其在吡咯環(huán)第5位與第15位間橋接，這就是膽紅素順式或Z型的構(gòu)型。因此膽紅素Ⅸa可以形成Z－E、E－Z、Z－Z和E－E共4種不同構(gòu)型，不同構(gòu)型導致其各自的不同特性。其中Z－Z構(gòu)型相比其他3種構(gòu)型更容易形成分子內(nèi)氫鍵，因此具有較強的親脂性，且更容易進入細胞內(nèi)而充分發(fā)揮其生理作用。

3 膽紅素的抗氧化作用

膽紅素是血紅蛋白的終末代謝產(chǎn)物，是一項重要的生化指標，但既往臨床上僅在其升高時用于黃疸的診斷;另外，既往臨床上也一直認為其具有潛在毒性，與膽紅素腦病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素具有較強的抗氧化作用，是人體內(nèi)的強抗氧化劑之一。膽紅素的強抗氧化性與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，其特殊的卷曲結(jié)構(gòu)上含有一個延伸的共軛雙鍵，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合，具有很強的抗氧化作用［2］。另外，在膽紅素的代謝過程中，膽紅素經(jīng)HO作用后可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素，再經(jīng)還原酶作用可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g接膽紅素，在此還原過程中還可提供兩個氫原子，也可起到抗氧化作用，是人體內(nèi)一種天然內(nèi)源性非酶類抗氧化物質(zhì)。大量研究表明，適量的膽紅素能夠保護LDL不被氧化、抵抗氧自由基損傷和發(fā)揮細胞保護作用，從而保護心、腦、肝和血管等多種組織與器官。

4 膽紅素抗氧化作用及其在冠心病中的應用

4．1膽紅素在血管壁內(nèi)的抗氧化作用脂質(zhì)過氧化物沉積是動脈粥樣硬化的形成機制之一，其中LDL對其影響尤為明顯，LDL在細胞加氧酶的作用下發(fā)生氧化修飾，ox－LDL可通過激活內(nèi)皮細胞而增強細胞黏附分子的表達，促進單核/巨噬細胞的黏附和浸潤，增加纖維帽內(nèi)細胞外基質(zhì)降解，削弱纖維帽抗損傷作用，從而促使動脈粥樣硬化斑塊形成。另外，單核/巨噬細胞攝取ox－LDL后可形成泡沫細胞，亦可促進動脈粥樣硬化的進展。膽紅素能阻止LDL被氧化，抑制ox－LDL形成，減少膽固醇堆積，還可通過增加膽固醇溶解而降低膽固醇濃度，阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生。已有研究表明，HO/一氧化碳(CO)－膽紅素系統(tǒng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有保護作用。有研究顯示，ox－LDL重度增高時大鼠主動脈平滑肌細胞內(nèi)HO－1表達增高［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化損傷斑塊內(nèi)內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞內(nèi)HO－1表達增高［5］，表明LDL與血紅素增多可誘導HO－1表達，進而導致血清膽紅素水平增高并發(fā)揮其抗氧化作用。膽紅素本身還能抑制人體纖維細胞內(nèi)蛋白激酶C活性，從而抑制活化蛋白激酶C介導的多種血管壁細胞致動脈粥樣硬化因子激活，發(fā)揮細胞保護作用。

另外，膽紅素能直接清除氧基團和過氧化基團，可消耗自身而達到對氧基團和過氧基團參與的疾病生理性防御作用。許多自由基增多的疾病(如循環(huán)衰竭、冠心病和敗血癥等)患者血清膽紅素水平明顯降低，表明膽紅素是有效的自由基清除劑，在應激狀態(tài)下，膽紅素可通過清除氧自由基來降低此類疾病發(fā)生危險性。

膽紅素還具有抗感染作用，可抑制感染及體內(nèi)補體激活后的炎癥級聯(lián)反應，從而保護組織細胞免遭補體介導的炎性損傷，清除炎癥，減少炎癥導致的粥樣硬化斑塊和血栓形成。在感染和膽紅素代謝的關(guān)系中，HO活性增高意味著感染進程的快速緩解。

4．2 膽紅素對冠心病的保護作用冠心病的主要病理變化為動脈粥樣硬化，其發(fā)生、發(fā)展是多種因素相互作用的結(jié)果，其中脂質(zhì)代謝紊亂尤其是ox－LDL對動脈內(nèi)皮細胞的損傷最為明顯。膽紅素分子具有不對稱性，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合［6］，可以起到有效的抗氧化作用，當血清膽紅素水平降低時，這種抗氧化作用就會減弱甚至消失，失去保護作用［7］，導致冠心病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素對動脈的保護作用與HDL相當，而血清膽紅素水平降低對動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的影響相當于吸煙及高血壓［8］。國外一些研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素與冠心病的關(guān)系只存在于男性［9］，存在性別差異的原因可能與生活方式不同，如吸煙、飲酒、飲食等，也有可能與遺傳基因表達有關(guān)，女性因為未達到基因表達的濃度而導致該基因?qū)ε怨谛牟』颊叩谋Ｗo性作用不明顯。

近年來，血清膽紅素及ox－LDL水平變化與冠心病的關(guān)系已引起國內(nèi)許多學者關(guān)注。陳辰等［10］在2011年通過研究血清膽紅素及ox－LDL水平對冠狀動脈性疾病患者的影響，得出冠心病患者血清膽紅素水平明顯降低且與血清ox－LDL水平呈負相關(guān)的結(jié)論。李靜等［11］就膽紅素與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性進行研究，提出血清膽紅素水平可以用于判斷動脈粥樣硬化嚴重程度，冠狀動脈病變支數(shù)越多，狹窄程度越重，血清膽紅素水平降低越明顯。邱志偉等［12］將冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死等多個組別，更深入地研究膽紅素與冠心病的關(guān)系，并得出了有意義的結(jié)論。劉茂等［13］納入的是不穩(wěn)定型心絞痛患者，其按照冠狀動脈病變Gensini積分將患者分為輕度、中度、重度病變組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度病變組、正常對照組血清膽紅素水平高于中度、重度病變組，與多數(shù)文獻報道結(jié)果一致［14－16］;同時，該研究還按左前降支(LAD)是否受累進行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LAD受累組血清膽紅素水平低于LAD未受累組，提示血清膽紅素水平降低還與冠狀動脈病變受累部位相關(guān)。田剛等［17］選擇的是冠狀動脈支架置入術(shù)后患者，得出參考范圍內(nèi)較高水平的血清總膽紅素是冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的保護因素。

還有一些學者對冠心病患者血清直接膽紅素及間接膽紅素水平進行研究，但結(jié)論尚不統(tǒng)一，分歧主要集中在直接膽紅素。劉冬牯［18］認為冠心病患者血清直接膽紅素水平降低與冠心病相關(guān)，是冠心病的影響因素，而顏承靖等［19］則得出了冠心病與直接膽紅素無關(guān)的結(jié)論。冠心病與直接膽紅素的關(guān)系還有待繼續(xù)研究。

目前，冠心病患者病死率極高，全世界每年死于急性冠脈綜合征者和猝死者高達1 900萬，其中70%與冠狀動脈斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成、心肌壞死有關(guān)。吳長明等［20］研究認為，膽紅素與冠狀動脈易損斑塊關(guān)系密切，可以反映斑塊穩(wěn)定性，適當提高血清膽紅素水平可有效防止心血管事件的發(fā)生。

還有許多報道顯示血清總膽紅素水平與ox－LDL、脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物呈負相關(guān)［21－22］，也有報道提示冠心病患者由于體內(nèi)氧化物質(zhì)活性的提高而使膽紅素的消耗量增加，從而導致體內(nèi)膽紅素水平降低，膽紅素與冠心病的因果關(guān)系還有待進一步研究［23］。

5 總結(jié)

膽紅素的抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系為臨床醫(yī)生研究及治療冠心病提供了新思路，雖然其因果關(guān)系及作用機制尚未完全明確，但是期望可以通過化學藥物或基因治療等手段干預HO活性，以控制膽紅素生成并維持機體代謝平衡，發(fā)揮抗氧化作用，減少冠心病的發(fā)生;臨床上也可通過觀察血清膽紅素水平預測冠心病，而在冠心病的治療中，通過應用膽紅素類抗氧化劑抑制LDL在體內(nèi)的氧化可能對冠心病的預防及預后改善有重要意義，應引起關(guān)注。

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A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．053

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