唐 倩 綜述，鄧華聰 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016)

睡眠時(shí)間與胰島素抵抗的關(guān)系及其可能機(jī)制研究進(jìn)展

唐 倩 綜述，鄧華聰△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016)

長期習(xí)慣性的與短期急劇性的睡眠時(shí)間縮減均會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，并且與低體力活動(dòng)、暴飲暴食等不良生活方式具有協(xié)同效應(yīng)，增加胰島素抵抗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為睡眠時(shí)間減少引起胰島素抵抗與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常以及能量代謝改變等因素密切相關(guān)。維持合理的睡眠時(shí)間將對(duì)保持胰島素敏感性以及糖尿病的預(yù)防和治療發(fā)揮積極作用。

睡眠時(shí)間縮減；胰島素抵抗

近年來糖尿病在全世界范圍內(nèi)的患病率持續(xù)增加，已成為發(fā)達(dá)國家繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病。糖尿病的病因尚未明確，而越來越多的臨床及基礎(chǔ)研究均證實(shí)，生活方式的改變?cè)谔悄虿“l(fā)病過程中起著重要作用。流行病學(xué)調(diào)查顯示，睡眠持續(xù)時(shí)間的變化與糖尿病的患病率具有相關(guān)性，睡眠時(shí)間過短或過長均可增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1～7]，并且有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者睡眠持續(xù)時(shí)間與糖化血紅蛋白水平成“U”型相關(guān)[8]。

胰島素抵抗作為2型糖尿病的重要特征，是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，而機(jī)體為了維持血糖的穩(wěn)定，代償性地分泌過多胰島素從而導(dǎo)致高胰島素血癥。近年有較多研究以非糖尿患者群為對(duì)象，致力于探究正常糖耐量狀態(tài)下睡眠持續(xù)時(shí)間的改變對(duì)機(jī)體胰島素抵抗產(chǎn)生的影響。本文主要就睡眠持續(xù)時(shí)間的縮減與胰島素抵抗的關(guān)系及其可能的機(jī)制作一綜述。

1 睡眠時(shí)間縮減與胰島素抵抗的關(guān)系

近年來研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間過短會(huì)影響胰島素抵抗。來自加拿大魁北克家系研究發(fā)現(xiàn)，以每晚7～8小時(shí)睡眠時(shí)間作為參考，睡眠時(shí)間為5～6小時(shí)或9～10小時(shí)的人群存在更高的空腹胰島素水平、更大的總胰島素曲線下面積以及更強(qiáng)的胰島素抵抗指數(shù)，而上述表現(xiàn)在短睡眠時(shí)間人群中更為顯著[9]。來自美國非糖尿患者群的大樣本研究顯示，較短的睡眠時(shí)間與胰島素或者糖化血紅蛋白水平具有顯著的相關(guān)性[10]。一項(xiàng)包含20～70歲的1494名中國農(nóng)村成年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，女性睡眠時(shí)間不足與胰島素抵抗存在相關(guān)性(P= 0.003)，雖然在校正體重指數(shù)或軀干部體脂百分比后相關(guān)性存在減弱趨勢(shì)(P值分別為0.013和0.026)，但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此得出結(jié)論：女性睡眠時(shí)間不足與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)，然而這種聯(lián)系并未在男性中發(fā)現(xiàn)[11]。Matthews等[12]對(duì)245名非裔美國青少年的研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、種族、性別、體重指數(shù)以及腰圍等變量后，胰島素抵抗僅與睡眠時(shí)間不足存在相關(guān)性，與長時(shí)間的睡眠無關(guān)。

相對(duì)于長期睡眠不足，短期內(nèi)睡眠時(shí)間的急劇減少對(duì)胰島素敏感性降低有著更明顯的作用。Buxton等[13]以平均體重指數(shù)為20～30 kg/m2的健康男性為研究對(duì)象，通過正常血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)和靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)兩種方法均發(fā)現(xiàn)持續(xù)1周每晚僅5小時(shí)的睡眠時(shí)間縮減將顯著降低胰島素敏感性。相似地，一項(xiàng)以正常體重的青年男性為對(duì)象的隨機(jī)交叉研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)3天每晚4小時(shí)的睡眠時(shí)間將導(dǎo)致空腹胰島素、C肽以及餐后C肽水平明顯升高，與此同時(shí)血糖水平相對(duì)恒定，這樣的代謝改變提示胰島素敏感性下降[14]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康青年在實(shí)驗(yàn)室條件下持續(xù)6天每晚僅4小時(shí)的睡眠時(shí)間將導(dǎo)致葡萄糖耐量減低[15]。就正常成年人而言，短期的睡眠時(shí)間急劇縮減將對(duì)內(nèi)分泌代謝產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，甚至糖耐量異常。若此情況未能得到及時(shí)糾正，可能進(jìn)一步加重胰島素抵抗，進(jìn)而增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

由于肥胖、血糖異常以及胰島素抵抗常常相互影響，交互作用，使得胰島素抵抗的單獨(dú)作用與睡眠時(shí)間之間的關(guān)系有待進(jìn)一步明確。斯坦福的研究人員選擇非糖尿病的肥胖人群作為研究對(duì)象，基于胰島素抑制試驗(yàn)中穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度將人群分為胰島素敏感組和胰島素抵抗組。結(jié)果顯示胰島素抵抗組的平均睡眠時(shí)間(6.53±1.1)h較胰島素敏感組(7.24±0.9)h減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面，習(xí)慣性睡眠時(shí)間減少的人群胰島素抵抗發(fā)生率高達(dá)60%。該研究提示肥胖的非糖尿病個(gè)體習(xí)慣性睡眠減少與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)[16]。

體育鍛煉、飲食習(xí)慣以及睡眠持續(xù)時(shí)間均為人們?nèi)粘Ｉ畹闹匾M成部分，各因素相互作用對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生綜合影響。一項(xiàng)對(duì)1124名中國非糖尿病成年人的研究顯示，低體力活動(dòng)與短睡眠時(shí)間對(duì)于胰島素抵抗的發(fā)生具有協(xié)同效應(yīng)，上述生活方式的組合使胰島素抵抗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高[17]。而來自希臘以平均年齡9～13歲兒童為對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，更長時(shí)間使用電子產(chǎn)品，更短的睡眠持續(xù)時(shí)間以及攝入更多含糖飲料的生活方式與胰島素抵抗呈正相關(guān)[18]。并且Nedeltcheva等[19]發(fā)現(xiàn)在暴飲暴食及缺乏體育運(yùn)動(dòng)的西方生活方式基礎(chǔ)上，周期性的睡眠時(shí)間減少可降低胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而增加糖耐量異常及糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠持續(xù)時(shí)間與睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)糖代謝和胰島素分泌均有重要影響。Dorit等[20]以肥胖青少年為研究對(duì)象，校正性別、肥胖程度、發(fā)育階段以及阻塞性呼吸睡眠暫停等因素后發(fā)現(xiàn)，睡眠持續(xù)時(shí)間與血糖以及糖化血紅蛋白水平均呈“U”型分布，即睡眠時(shí)間過短或過長的人群相對(duì)于每晚睡眠時(shí)間7～8.5小時(shí)人群而言，血糖和糖化血紅蛋白檢測(cè)值均更高，而慢波睡眠(N3)持續(xù)時(shí)間則與胰島素分泌呈正相關(guān)，N3減少時(shí)胰島素的分泌亦明顯減少。睡眠持續(xù)時(shí)間減少與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂相互影響，共同降低胰島素分泌能力，導(dǎo)致血糖升高。

2 睡眠時(shí)間縮減導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機(jī)制

近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間縮減與胰島素抵抗密切相關(guān)，但其具體的機(jī)制還未明確。目前證實(shí)的機(jī)制主要有以下幾種：① 通過影響皮質(zhì)醇水平。皮質(zhì)醇作為一種胰島素拮抗激素，正常的代謝遵循著生理節(jié)奏，清晨皮質(zhì)醇水平達(dá)最高(6～8點(diǎn))，凌晨時(shí)降至最低(0～2點(diǎn))。睡眠時(shí)間不足的人群皮質(zhì)醇水平長期偏高，尤其夜間皮質(zhì)醇水平升高。一方面，皮質(zhì)醇對(duì)代謝物質(zhì)的作用可升高血糖，促進(jìn)脂解，升高血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平；另一方面，皮質(zhì)醇對(duì)胰島β細(xì)胞具有直接作用，可抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放[21]。因此，皮質(zhì)醇可通過直接拮抗胰島素和抑制胰島素釋放使得糖脂代謝紊亂，從而降低胰島素敏感性。②通過影響交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)。睡眠減少會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加，從而抑制胰腺功能，減少胰島素分泌，導(dǎo)致葡萄糖耐量降低，并且產(chǎn)生內(nèi)臟脂肪沉積。而大量的內(nèi)臟脂肪可以激活交感神經(jīng)和/或減弱副交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步抑制胰腺功能，使得胰島素分泌減少，脂肪沉積增加，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生[22]。③通過影響攝食相關(guān)激素。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，能作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。與之相對(duì)的胃饑餓素，是胃內(nèi)產(chǎn)生的一種肽，能調(diào)節(jié)食欲，增加進(jìn)食。有研究顯示睡眠時(shí)間減少時(shí)，瘦素的峰值水平以及日間變化將減少20%[23]。此外，胃饑餓素濃度增加，上述激素水平變化導(dǎo)致胃饑餓素與瘦素的比值升高達(dá)70%以上，對(duì)食欲與饑餓感的增加起到顯著促進(jìn)作用[24]，從而增加進(jìn)食量，尤其高熱量食物攝入，加重肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Speigel等[15]發(fā)現(xiàn)體型偏瘦的健康青年在經(jīng)歷短期睡眠縮減后，能量平衡的關(guān)鍵組成部分將發(fā)生重大改變，包括葡萄糖耐量、食欲以及調(diào)節(jié)食欲的激素水平。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)食欲及食物攝入的調(diào)節(jié)可能受到睡眠持續(xù)時(shí)間的影響，睡眠不足會(huì)促進(jìn)攝食增加，導(dǎo)致肥胖的風(fēng)險(xiǎn)升高。而肥胖者體內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大且數(shù)量增多，導(dǎo)致其分泌的游離脂肪酸、腫瘤壞死因子α、抵抗素等增多以及脂聯(lián)素的水平減少，進(jìn)而從不同層次影響胰島素效用，導(dǎo)致胰島素抵抗。

3 結(jié)語

綜上所述，睡眠持續(xù)時(shí)間減少會(huì)對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌與代謝產(chǎn)生不良影響。睡眠時(shí)間縮減將導(dǎo)致體內(nèi)激素水平紊亂，內(nèi)臟脂肪沉積，胰島素抵抗，增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有研究顯示對(duì)于長期睡眠不足的成人，可適當(dāng)增加睡眠時(shí)間，此法簡(jiǎn)單可行并且能改善空腹胰島素敏感性[25]。故睡眠時(shí)間作為一項(xiàng)可以改變的生活方式，若能對(duì)其進(jìn)行合理的安排，將對(duì)保持胰島素敏感性以及糖尿病的預(yù)防和治療產(chǎn)生積極影響。

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Review on the relationship of sleep duration and insulin resistance and the related mechanism

TANG Qian，DENG Hua-cong

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助(編號(hào)：財(cái)社[2011] 170號(hào))；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81270911，81070639，30771038)

R587.1

B

1672-6170(2015)03-0192-04

2014-12-18；

2015-03-15)

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