文 嵐，李經(jīng)倫，周振華，劉 磊

(1.瀘州醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000； 3.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038；4.成都市慢性病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610083)

△通訊作者

頸動脈狹窄與血管性認知功能障礙的相關(guān)性研究進展

文 嵐1，李經(jīng)倫2△，周振華3△，劉 磊4

(1.瀘州醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000； 3.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038；4.成都市慢性病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610083)

頸動脈狹窄與血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的關(guān)系越來越為人們所重視，明確頸動脈狹窄與VCI的相關(guān)性對頸動脈狹窄患者的臨床診治具有十分重要的指導意義。然而，頸動脈狹窄導致認知功能障礙的病理生理機制及臨床特征仍有爭議，現(xiàn)就VCI的標準、頸動脈狹窄導致VCI的可能機制及解除狹窄對認知功能的影響等予以綜述。

頸動脈狹窄；血管性認知功能障礙；神經(jīng)介入

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是最常見的認知功能障礙類型之一，指由腦血管病的各種危險因素引起的一系列血管性非癡呆型認知功能障礙(vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND)，而最終可能發(fā)展為癡呆的綜合征[1～4]。相對于其他原因所導致的認知功能障礙，VCI的死亡率較高，但通過控制高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等腦血管危險因素可預防其發(fā)生、延緩進程。故早期診斷、干預VCI，能從根本上改善患者預后[5～7]。腦血管疾病是公認的致癡呆原因之一，據(jù)統(tǒng)計，高達64%的腦血管疾病患者存在不同程度的認知障礙，其中1/3會發(fā)展為癡呆[7]。頸動脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)在缺血性卒中的病因中占15%～20%，65歲以上的人群中，75%的男性和62%的女性可檢測到頸動脈粥樣硬化性狹窄。其中，中-重度狹窄(狹窄大于50%)又分別占男性比例7%和女性的5%。近年越來越多的資料表明CAS與認知功能的減退有一定的相關(guān)性，本文就CAS與VCI間的相關(guān)性研究作簡要綜述。

1 VCI的診斷標準

由于不同機構(gòu)對于癡呆的定義、癡呆和卒中的相關(guān)性的認識不同，目前國際上并沒有一種可被普遍接受的定義VCI的統(tǒng)一標準。我國于2007年制定了VCI專家共識[8]，提出了VCI的定義、分類、臨床表現(xiàn)及診斷標準。共識中特別指出：神經(jīng)心理學研究最基本的檢查應能評估總體認知功能和執(zhí)行功能，推薦使用MOCA量表、連線測查、范疇流暢性及畫鐘測查。限時的執(zhí)行功能測查尤其適用于評估VCI；開展相關(guān)的較詳細的神經(jīng)心理學檢查，則應測查執(zhí)行功能、語言、記憶和學習、精神行為、視覺空間能力。應注意不同量表的文化和語言差異。各類文獻大多診斷標準類似，2014年Sachdev等[9]提出最新的VCI診斷及排除標準被較多引用，診斷標準為：①有以下臨床特點之一：與腦血管事件發(fā)病時間相關(guān)的認知障礙(可為突然發(fā)生，逐漸加重或波動病程的認知功能障礙，癥狀持續(xù)>3個月。而皮層下缺血則為慢性起病，緩慢進展。以上情況任一均可)證據(jù)為下列之一：明確的腦血管疾病病史，且與之相關(guān)的認知能力下降在時間上與該事件關(guān)聯(lián)；臨床體征與中風符合(如偏癱、構(gòu)音障礙等)；有證據(jù)表明認知功能下降主要表現(xiàn)在信息處理速度、注意力、正面執(zhí)行運作，既往無癥狀相關(guān)中風或短暫性缺血發(fā)作史。癥狀包括以下之一：步態(tài)不穩(wěn)；早期尿頻，尿急及其他泌尿系統(tǒng)癥狀，但無法用泌尿系統(tǒng)疾病來解釋；人格與情緒變化：意志力喪失、抑郁或情緒失控。②有以下神經(jīng)影像學證據(jù)之一：一支大血管梗塞足以導致VCI，而血管性癡呆(vascular dementia，VD)或者多數(shù)VCI大于兩支大血管梗塞；廣泛的或重要部位的梗死，通常是在丘腦或基底節(jié)；腦干外的多發(fā)腔隙性梗塞或合并廣泛白質(zhì)病變；廣泛和融合白質(zhì)病變；重要部位或大于兩處腦出血；上述任意組合。排除標準：①病史：早發(fā)記憶障礙且逐步惡化，且其他方面認知功能受損沒有相應的病灶及腦血管事件可解釋；早期癥狀提示帕金森病、路易體癡呆；其他疾病能夠解釋的認知功能障礙，如多發(fā)性硬化、腦炎、中毒或代謝紊亂等；②神經(jīng)影像學：CT或MRI檢查無或僅有極小血管病變；③其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病可解釋相關(guān)癥狀：如多發(fā)性硬化、腦炎等；④其他系統(tǒng)性疾病可解釋相關(guān)癥狀；⑤有相關(guān)證據(jù)提示阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)的存在。

在實際操作中，如果患者符合以上條件，但未達到癡呆，則診斷為VCIND；如果患者符合以上條件，而且符合癡呆的診斷標準，則診斷為VD；如果患者病程提示既有AD，又有局灶性癥狀和體征，即可診斷為混合性癡呆；但如果AD患者僅有血管性危險因素，則不能診斷為混合性癡呆。

2 CAS與VCI

目前，CAS主要可為癥狀性狹窄及無癥狀性狹窄。其是否為認知功能障礙的獨立危險因素仍存在爭議，其與VCI的相關(guān)性研究一直為關(guān)注熱點，但是由于樣本例數(shù)、認知功能評價方法及納入標準不同，不同研究的結(jié)果亦有一定差異。但多數(shù)研究仍表明無論是癥狀性或無癥狀性CAS均與VCI有一定相關(guān)性。Kim等[10]對有嚴重CAS(70%～99%)的患者進行認知功能評估，結(jié)果表明，所有CAS患者均有明顯的認知功能受損，而最常見的是前額葉執(zhí)行功能受損。其中癥狀性CAS患者的平均記憶評分明顯低于無癥狀性CAS患者。而無癥狀性狹窄也有研究表明其與VCI相關(guān)，耿翔等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀CAS患者及同期門診體檢者對照進行認知功能評價并比較，結(jié)果提示狹窄組存在認知功能障礙，而促進動脈粥樣硬化的相關(guān)危險因素促進了認知功能障礙的進程。在動物實驗中，Wei等[12]證實：CAS能導致大鼠認知功能減退，而解除CAS，可明顯改善重度CAS的大鼠的認知功能；周振華等研究表明[13]，不完全阻斷頸動脈模擬出不同程度CAS的動物模型均存在認知功能缺損，且有隨狹窄程度加重而加重的趨勢。

3 CAS導致認知功能障礙的可能機制

CAS導致認知功能障礙的機制目前仍未明確，目前較為公認的主要有以下幾個方面：①慢性腦低灌注[14]：腦血流灌注不足時，局部神經(jīng)元有氧代謝受抑制，無氧酵解代償性激活使神經(jīng)元處于低能量狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，可引起自由基過量產(chǎn)生、興奮性氨基酸大量釋放、細胞內(nèi)鈣離子超載等病理生理改變，從而導致蛋白質(zhì)合成異常、膽堿受體缺失、神經(jīng)遞質(zhì)改變及神經(jīng)元缺失等，最終構(gòu)成慢性腦缺血，當缺血區(qū)累及與認知功能有關(guān)的腦區(qū)(海馬、額葉、顳葉等)時，臨床上患者出現(xiàn)認知功能障礙；②頸動脈粥樣硬化性腦梗死：許多血管病的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸等可以造成動脈粥樣硬化，導致局部血栓形成或栓塞形成類型腦梗死。CAS所致腦梗死可累及影響認知功能的腦功能區(qū)，出現(xiàn)認知功能受損[15]；③基底節(jié)區(qū)及廣泛白質(zhì)病變：腦的小血管疾病(SVD，小動脈硬化、透明樣變和小動脈的纖維素樣壞死)可導致基底節(jié)和腦白質(zhì)腔隙性梗死或微栓塞、微出血[16～21]。而CAS患者頸動脈粥樣斑塊多數(shù)為易損性，極易導致腦小血管栓塞。有研究表明[22]，1小時的大腦中動脈微栓子多普勒監(jiān)測提示自發(fā)性栓子在VD患者中更多更常見，相比對照組有統(tǒng)計學意義。白質(zhì)病變的神經(jīng)病理改變包括彌漫性髓鞘缺失、軸突缺失、細胞外間隙增大、空腔形成及與慢性缺血相吻合的膠質(zhì)細胞增生等。這些病變隨著年齡的增長逐漸增加，且均被證實與認知能力下降相關(guān)[23，24]。

4 解除CAS對認知功能的影響

近年來，外科手術(shù)及神經(jīng)介入技術(shù)被廣泛應用于腦血管疾病治療，主要包括頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)和支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS2)，二者對解除CAS、預防卒中再發(fā)有著毋庸置疑的優(yōu)勢，但是否可以改善認知功能障礙，仍存在較多爭論。目前，多數(shù)研究認為術(shù)后認知功能有改善，部分結(jié)果無變化，另有部分報道認為術(shù)后認知功能障礙反而短期加重。Gemma等[25]研究表明CAS2能明顯提高患者的認知水平，而與患者年齡、有無癥狀、既往有無卒中事件等無明確相關(guān)性。Brajesh等[26]行單中心研究表明，無癥狀CAS>70%的患者接受CAS2或CEA治療后隨訪4～6個月，通過測試連線測查、處理速度指數(shù)(Processing speed index，PSI)、韋氏成人智力量表第三版、波士頓命名測試、工作記憶指數(shù)(Working memory index，WMI)等來評定患者認知功能變化。結(jié)果提示CEA組除WMI下降、 CAS2組除PSI下降其他測評均改善，這說明解除CAS，恢復其血供亦可改善無癥狀性CAS患者的認知功能下降。分析機制可能是，手術(shù)可通過解除血管狹窄改善腦組織的血液灌注，增加腦血流量，改善局部神經(jīng)元缺血狀態(tài)，消除缺血時產(chǎn)生的自由基、興奮性氨基酸等有害物質(zhì)。而Altinbas等[27]行相關(guān)研究顯示，通過MRI及其彌散成像觀察到，部分患者在CAS2及CEA治療后出現(xiàn)新發(fā)缺血事件，導致認知功能暫時下降，其原因可能與圍手術(shù)期的灌注壓下降和術(shù)中造成的微栓子雨陣有關(guān)。但隨訪MRI發(fā)現(xiàn)大部分缺血事件為可逆性，而患者遠期認知功能有所改善。但多數(shù)CAS患者為老年患者，多合并復雜血管情況及其他基礎(chǔ)疾病，手術(shù)及血管內(nèi)治療仍存在一定風險。萬杰清等[28]在對125例CAS均成功進行了CAS術(shù)的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2例患者死亡，1例為左側(cè)頸動脈起始部重度狹窄85%合并同側(cè)后交通寬頸動脈瘤，術(shù)后當天因廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血死亡。另1例左側(cè)狹窄80%，右側(cè)閉塞，手術(shù)順利，術(shù)后突發(fā)廣泛前壁心肌梗死心力衰竭死亡。故血管內(nèi)治療應嚴格把握其適應證及禁忌證，注意圍手術(shù)期護理。

5 結(jié)語

大量臨床研究顯示，CAS為認知功能障礙的獨立危險因素。然而，由于研究方法學上的差異及結(jié)論的矛盾，目前仍無有效證據(jù)支持無癥狀頸動脈硬化性狹窄患者行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或支架置入術(shù)可預防其認知功能下降。這需在日后的課題中，篩取更大的樣本量，統(tǒng)一神經(jīng)心理學研究標準，對CAS與認知功能障礙的相關(guān)性進行更全面、系統(tǒng)、深入的研究。明確CAS對認知功能的影響，進行早期干預，從而延緩或阻止VCI的發(fā)生。

[1] Erkinjuntti T，Gauthier S.The concept of vascular cognitive impairment[J].Front Neurol Neurosci，2009，24： 79-85.

[2] Bowler JV.Vascular cognitive impairment[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(Suppl 5)：35-44.

[3] Moorhouse P，Rockwood K.Vascular cognitive impairment： current concepts and clinical developments[J].Lancet Neurol，2008，7：246-255.

[4] Rincon F，Wright CB.Vascular cognitive impairment[J].Curr Opin Neurol，2013，26：29-36.

[5] Bousser MG，Chabriat H.Vascular dementia[J].Bull Acad Natl Med，2012，196：409-428.

[6] Korczyn AD，Vakhapova V，Grinberg LT.Vascular dementia[J].J Neurol Sci，2012，322：2-10.

[7] Kurt AJ.Pathogenesis and treatment of vascular cognitive impairment[J].Neurodegener Dis Manag，2014，4(6)：471-490.

[8] 陳海波，陳康寧，陳生弟，等.血管性認知功能損害的專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(12)： 1052-1055.

[9] Sachdev P，Kalaria R，O’Brien J，et al.Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders： a VASCOG statement[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2014，28(3)：206-218.

[10]Kim JE，Lee BR，Chun JE，et al.Cognitive dysfunction in 16 patients with carotid stenosis： detailed neuropsychological findings[J].J Clin Neurol，2007，3(1)： 9-17.

[11]耿翔，吳逸雯，陳旭，等.無癥狀頸動脈狹窄患者認知功能障礙的臨床研究[J].中華老年心血管病雜志，2013，16(5)：465-467.

[12]Wei D，Kangning C，Chunyu L，et al.Removing carotid stenosis for mild cognitive impairment an experimental study[J].International Journal of Cerebrovascular Diseases，2006，15(3)： 222-223.

[13]Zhou ZH，Sui J，Huang H，et al.Cognitive functions of carotid artery stenosis in the aged rat[J].Neuroscience，2012，219：137-144.

[14]Gottesman RF，Grega MA，Bailey MM，et al.Association between hypotension，low ejection fraction and cognitive performance in cardiac patients[J].Behav Neurol，2010，22(1-2)：63-71.

[15]Grinberg LT，Thal DR.Vascular pathology in the aged human brain[J].Acta Neuropathol，2010，119： 277-290.

[16]Thal DR，Grinberg LT，Attems J.Vascular dementia： different forms of vessel disorders contribute to the development of dementia in the elderly brain[J].Exp Gerontol，2012，47：816-824.

[17]Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging[J].Lancet Neurol，2013，12：483-497.

[18]Sierra C.Cerebral small vessel disease，cognitive impairment and vascular dementia[J].Panminerva Med，2012，54：179-188.

[19]Brown WR，Thore CR.Review： cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2011，37：56-74.

[20]Rincon F，Wright CB.Current pathophysiological concepts in cerebral small vessel disease[J].Front Aging Neurosci，2014，6：24.

[21]Pantoni L，Gorelick PB.Cerebral Small Vessel Disease[M].Cambridge：Cambridge University Press，2014.

[22]Purandare N，Burns A，Daly KJ，et al.Cerebral emboli as a potential cause of Alzheimer’s disease and vascular dementia： case-control study[J].BMJ，2006，332：1119-1124.

[23]Jellinger KA，Attems J.Prevalence of dementia disorders in the oldest-old： an autopsy study[J].Acta Neuropathol，2010，119：421-433.

[24]Seo SW，Hwa Lee B，Kim EJ，et al.Clinical significance of microbleeds in subcortical vascular dementia[J].Stroke，2007，38：1949-1951.

[25]Gemma O，Beatriz A，Manuel Q，et al.Cognitive improvement in patients with severe carotid artery stenosis after transcervical stenting with protective flow reversal[J].Cerebrovasc Dis，2013，35：124-130.

[26]Brajesh KL，Maha Y，Gina C，et al.Cognitive changes after surgery vs stenting for carotid artery stenosis[J].J Vasc Surg，2011，54：691-698.

[27]Altinbas A，van Zandvoort E，van Den B，et al.Cognition after carotid endarterectomy or stenting[J].Neurology，2011，77：1084-1090.

[28]萬杰清，潘耀華，江基堯，等.血管內(nèi)支架治療癥狀性頸動脈狹窄的療效評估[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2009，7(1)：12-14.

Research progress on relation of carotid artery stenosis and vascular cognitive impairment

WEN Lan1，LI Jing-lun2△，ZHOU Zhen-hua3△，LIU Lei4

R749.1+3

B

1672-6170(2015)03-0164-03

2014-12-18；

2015-01-20)