盧逃濤 蒙華慶 傅一笑 羅慶華

綜 述

非典型抗精神病藥物在孕期的用藥安全性

盧逃濤 蒙華慶 傅一笑 羅慶華

非典型抗精神病藥物已經(jīng)取代典型抗精神病藥物成為精神障礙治療的一線用藥，獲得了美國食品和藥品監(jiān)督管理局的許可用于急性躁狂發(fā)作的治療，并逐漸應(yīng)用于難治性抑郁及焦慮障礙的治療[1]。鑒于孕期非典型抗精神病藥物應(yīng)用的不斷增長[2]，如何保證非典型抗精神病藥物在孕期的用藥安全性成為臨床上越來越迫切需要解決的問題。美國食品和藥物監(jiān)督管理局最近更新的抗精神病藥物使用規(guī)范要求，對晚期妊娠使用的抗精神病藥物，藥物說明書須對胎兒毒性和物質(zhì)戒斷癥狀的潛在危險提供足夠信息。然而，非典型抗精神病藥物作為孕期用藥除氯氮平為B 級(尚無證據(jù)證明對人類有不良反應(yīng))外，其它均為C級(不能排除存在不良反應(yīng))。關(guān)于如何在臨床上合理使用非典型抗精神病藥物的研究尚顯不足，且結(jié)果不一[3]。因此，有必要對非典型抗精神病藥物在孕期的用藥安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析及綜合評估。本文將圍繞致畸性、妊娠并發(fā)癥、產(chǎn)后疾病及不良反應(yīng)、嬰幼兒的生長發(fā)育幾個方面闡述非典型抗精神病藥物在孕期應(yīng)用的安全性，以供臨床參考。

1 致畸性

關(guān)于非典型抗精神病藥物孕期應(yīng)用致畸性的研究較少?；谌鸬鋰倚l(wèi)生登記中心數(shù)據(jù)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，奧氮平及氯氮平與胎兒巨頭畸形呈正相關(guān)[4]。然而基于禮來公司全球安全數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)前瞻性研究卻顯示，孕期暴露于奧氮平的胎兒先天性畸形的患病率與一般人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。關(guān)于阿立哌唑、喹硫平等藥物的單一用藥研究主要為個案報告，有個案報告顯示，孕期服用阿立哌唑可導(dǎo)致神經(jīng)管高度缺陷而流產(chǎn)[6]，另外有孕期服用阿立哌唑發(fā)生腦室擴(kuò)大和腦積水畸形的個案報告[7]，但由于樣本量少，有待進(jìn)一步研究。以前沒有大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)孕期服用非典型抗精神病藥物的產(chǎn)婦，嬰兒先天性畸形的發(fā)生或具有特異性的出生缺陷有顯著增長[8-9]。直到一項(xiàng)截止目前最大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在孕期的前三個月服用非典型抗精神病藥物有導(dǎo)致房間隔缺損和室間隔缺損的風(fēng)險增加，但沒有任何藥物被發(fā)現(xiàn)具有特異性，研究者推測未知的混雜因素可能是風(fēng)險增加的原因[10]。

2 妊娠并發(fā)癥

有研究顯示，持續(xù)使用非典型抗精神病藥物與妊娠并發(fā)癥(早產(chǎn)、低體重、自然流產(chǎn)、死胎及新生兒死亡率等)無相關(guān)性[1，8]。也有研究顯示，孕期暴露非典型抗精神病藥物的新生兒體重會有所增加[11]。而Frank等[10]研究顯示，暴露于非典型抗精神病藥物的新生兒體重會有所增加，可增加早產(chǎn)的風(fēng)險，但足月兒的體重與普通人群無明顯差別，且不會增加自發(fā)性流產(chǎn)、死胎的風(fēng)險，但會增加孕婦過期妊娠、選擇性終止妊娠的風(fēng)險 。而臺灣的一項(xiàng)基于696名精神分裂癥患者和3480名對照者的研究顯示，在消除了諸如母親吸煙、飲酒等混雜因素后，精神分裂癥患者孕期服用非典型抗精神病藥物與孕周未服用抗精神病藥物的患者相比低體重兒和孕周縮短無顯著差異[12]。由于有研究顯示，精神分裂癥與新生兒體重下降呈正相關(guān)[7,9]，故推測抗精神病藥物可拮抗精神分裂癥疾病本身對胎兒出生低體重的影響。

關(guān)于單一非典型抗精神病藥物應(yīng)用與妊娠并發(fā)癥相關(guān)性的研究較少，其中奧氮平的相關(guān)研究相對較多。Elizabeth等的研究顯示，妊娠期暴露于奧氮平對妊娠結(jié)局的影響相比一般人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中未出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局的孕婦中有47.1%堅(jiān)持整個孕期服藥，堅(jiān)持整個孕期服藥的孕婦出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局的僅有20.9%。但出現(xiàn)圍生期并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦中有63.3%是整個孕期服藥，而僅第三孕周服用奧氮平的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)圍生期并發(fā)癥的概率僅為6.1%[5]。國內(nèi)的一項(xiàng)大樣本量的析因分析研究結(jié)果顯示，孕期奧氮平的使用與胎兒低體重?zé)o相關(guān)性[13]。而一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，孕期奧氮平的使用與出生低體重(30.8%)呈正相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[1]，推測疾病本身、合并其它種類用藥等混雜因素可解釋這一差異。 另外有研究顯示，孕期服用齊拉西酮可增加流產(chǎn)的風(fēng)險[14]。

3 產(chǎn)后疾病與不良反應(yīng)

Juliane等[10]研究顯示，孕期暴露于非典型抗精神病藥物可增加胎兒出生后患病率的風(fēng)險，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(9.3%)，例如神經(jīng)過敏、嗜睡、癲癇發(fā)作。孕期末次孕周應(yīng)用非典型抗精神病藥物也可增加出生后患疾病的風(fēng)險，這一點(diǎn)在接受聯(lián)合用藥治療的孕婦身上尤為明顯。值得注意的是，與其他精神活性藥物合用可明顯增加嬰兒的患病率。其中飲酒量(>1標(biāo)準(zhǔn)杯/日)、吸煙習(xí)慣(>5支/天)作為混雜因素對出生后的患病率有顯著影響，被納入了最終分析。另外Gentile等[9]研究顯示，孕期應(yīng)用氯氮平可增加短暫的嬰兒肌肉松弛綜合征、視網(wǎng)膜病變、肌張力減退、胃食管返流和新生兒缺血缺氧性腦病的風(fēng)險。

孕期服用非典型抗精神病藥物最常見的不良反應(yīng)是代謝綜合征，主要表現(xiàn)為妊娠期肥胖、糖尿病和高血壓等，這些母源性不良反應(yīng)會對胎兒的生長發(fā)育造成負(fù)性影響[9,15]。 例如妊娠期肥胖和糖尿病可使嬰兒肩難產(chǎn)、低血糖、巨大兒及分娩相關(guān)損傷的風(fēng)險增高[16]。同時Kulkarni等[6]研究顯示，奧氮平及氯氮平可顯著增加胰島素抵抗，增加妊娠期糖尿病風(fēng)險。然而在考慮了母親早期妊娠的體質(zhì)量指數(shù)這一混雜因素后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。母親肥胖也可致葉酸缺乏，從而增加胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險[17]。而一項(xiàng)針對近2000例妊娠期高血壓患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓導(dǎo)致的先兆子癇是最嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，它可以使早產(chǎn)、新生兒窒息、死胎等圍生期并發(fā)癥的發(fā)生率高出一倍[18]。另外一項(xiàng)針對197人的個案報告顯示，晚期妊娠應(yīng)用利培酮的孕婦所生嬰兒可出現(xiàn)具有自限性的錐體外系反應(yīng)[19]。

4 嬰幼兒的生長發(fā)育

目前關(guān)于孕期暴露于非典型抗精神病藥物對嬰幼兒的生長發(fā)育的長期影響的相關(guān)研究較少。趙靖平等[8]研究顯示，產(chǎn)前暴露于非典型抗精神病藥物的孕婦所生嬰兒在貝莉嬰幼兒發(fā)育量表-第3版(Bayley Scales of Infant and Toddler Development-Third Edition,Bayley-Ⅲ)認(rèn)知、動作、社會性情緒、適應(yīng)性行為方面有短期的發(fā)育遲滯(12月后無顯著差別)，在語言方面與未暴露于任何抗精神病藥物的對照組相比無顯著差別。產(chǎn)前暴露于非典型抗精神病藥物的孕婦所生嬰兒在孕周長短、身高、體重、妊娠期并發(fā)癥及嬰兒并發(fā)癥方面與對照組相比無顯著差別。

作為20世紀(jì)60年代末被開發(fā)成功的第一個非典型抗精神病藥，由于其對難治性精神分裂癥的顯著功效等原因，氯氮平在國內(nèi)女性精神分裂癥患者中廣泛應(yīng)用。有研究[13]顯示，孕期暴露于氯氮平的嬰兒的Bayley-Ⅲ適應(yīng)性行為分量表得分與其它非典型抗精神病藥物的差異在第2月和第6月有統(tǒng)計學(xué)意義，表現(xiàn)為在第2月和第6月低于暴露于其他非典型抗精神病藥物的嬰兒，但隨訪至12月時無顯著差異，其它研究也得出類似結(jié)果[21]。

5 結(jié) 語

綜上所述，孕期的前三個月服用非典型抗精神病藥物可導(dǎo)致房間隔缺損和室間隔缺損的風(fēng)險增加，妊娠早期暴露于非典型抗精神病藥物的孕婦，應(yīng)行全面的心臟彩超以確認(rèn)產(chǎn)前胎兒心臟的正常發(fā)育[10]。孕期暴露于非典型抗精神病藥物的孕婦注意早產(chǎn)、過期妊娠、選擇性終止妊娠的風(fēng)險。孕期暴露于奧氮平的孕產(chǎn)婦應(yīng)注意胎兒出生低體重、胎兒巨頭畸形及入住重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險。暴露于非典型抗精神病藥物的胎兒出生后應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，妊娠的末次孕周仍暴露于非典型抗精神病藥物，特別是聯(lián)合用藥時，胎兒應(yīng)在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室分娩。孕期聯(lián)合應(yīng)用精神活性藥物時應(yīng)對藥物潛在的風(fēng)險和效益綜合評估。孕期服用非典型抗精神病藥物最常見的不良反應(yīng)是代謝綜合征，可導(dǎo)致肩難產(chǎn)、新生兒窒息、死胎等嚴(yán)重圍生期并發(fā)癥，然而相關(guān)混雜因素對結(jié)果的影響尚不清楚，有待進(jìn)一步探討。產(chǎn)前暴露于非典型抗精神病藥物的孕婦所生嬰兒在Bayler-Ⅲ認(rèn)知、動作、社會性情緒、適應(yīng)性行為方面有短期的發(fā)育遲滯，對嬰幼兒的生長發(fā)育無不良影響。

有研究顯示，妊娠晚期應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可增加嬰兒罹患肺動脈高壓的風(fēng)險[21]。目前關(guān)于疾病本身及藥物相互作用對妊娠結(jié)局的影響的研究較少，影響了相關(guān)研究結(jié)果的一致性與準(zhǔn)確性。關(guān)于產(chǎn)后疾病、嚴(yán)重精神障礙、嚴(yán)重畸形、輕微畸形等概念缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各項(xiàng)研究不具有可比性。此外，目前關(guān)于非典型抗精神病藥物對嬰、幼兒及兒童的生長發(fā)育的遠(yuǎn)期影響的研究較少。以上均是目前研究非典型抗精神病藥物在孕期的用藥安全性有待解決的問題。

由于所有的抗精神病藥物都可以通過胎盤屏障或乳汁進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對胎兒造成一定的暴露風(fēng)險[22]，關(guān)于胎兒血漿內(nèi)濃度、乳汁濃度與母親血漿內(nèi)濃度具有相關(guān)性研究尤為必要。有研究顯示，奧氮平的胎兒血漿內(nèi)濃度、乳汁濃度與母親血漿內(nèi)濃度具有相關(guān)性[23]。有監(jiān)測結(jié)果提示，口服奧氮平24小時內(nèi)的乳汁內(nèi)藥物濃度介于11～21ng/ml，藥物濃度最高值在服藥后9小時，且發(fā)現(xiàn)妊娠過程中母親血漿內(nèi)的奧氮平濃度有所上升，目前研究考慮可能與妊娠期母親血液內(nèi)的白蛋白濃度變化及奧氮平的主要代謝酶CYPIA2酶血漿濃度的下降有關(guān)[24]。以上研究結(jié)果揭示了未來跨學(xué)科聯(lián)合研究的必然趨勢，同時預(yù)示未來可通過了解藥物在胎兒血漿內(nèi)濃度、乳汁濃度與母親血漿內(nèi)濃度的相關(guān)性，動態(tài)監(jiān)測胎兒血漿、乳汁內(nèi)血藥濃度，在個體的療效與風(fēng)險綜合評估的基礎(chǔ)上優(yōu)化治療方案，這一點(diǎn)對于副反應(yīng)多且重但較難由其它藥物替代的氯氮平尤為必要。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81101025)；重慶市科學(xué)技術(shù)委員會資助項(xiàng)目(X1748)

400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科

羅慶華，E-mail:doctorlqh@hotmail.com

R749

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10.11886/j.issn.1007-3256.2015.05.025

2015-09-25)