甘媛等

【關鍵詞】 糖尿病腎??；MCP1

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.025

糖尿病腎?。―N）的發(fā)病機制復雜，其中涉及多種因素環(huán)節(jié)，如炎癥介質(zhì)、遺傳性因素、糖脂代謝紊亂、血流動力學異常等[1]。近年研究顯示DN的發(fā)病與單核巨噬細胞廣泛浸潤在腎組織中有關，而單核細胞趨化蛋白1（MCP1）作為聚集和活化單核巨噬細胞的主要因子，可作為一種標志物來檢測DN的進展[2]。在糖尿病狀態(tài)下，伴隨著單MCP1表達的明顯增加，腎臟功能也出現(xiàn)明顯減退。DN患者存在明顯應激反應，可致MCP1表達顯著升高，腎功能出現(xiàn)急劇惡化[3]。大鼠實驗顯示在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的2型DN大鼠腎組織中，MCP1表達增強且可導致腎損傷，參與DN早期的發(fā)展[4]，雖然Leprdb/db小鼠的2型糖尿病發(fā)展、胰島素抵抗、肥胖等情況并沒有受MCP1低水平影響，但是卻減少了單核/巨噬細胞在腎組織中的募集和延緩了DN腎損傷的進展[5，6]。由此可見，MCP1在DN腎臟損害中起重要作用?，F(xiàn)就MCP1與DN關系的研究進展綜述如下。

1 DN中影響MCP1產(chǎn)生的因素

糖尿病引起的代謝紊亂、氧化應激等因素均可刺激腎組織中MCP1表達增加，造成腎功能減退，且MCP1含量與腎組織損傷呈正相關，于機體是有害的。在DN中影響MCP1的產(chǎn)生因素有很多，最常見的有以下五個因素：

1.1 高血糖

慢性持續(xù)性高血糖是DN發(fā)病的根本原因。高糖基化血紅蛋白和高血糖均可刺激系膜細胞異常表達MCP1。在高糖作用下，紅細胞內(nèi)的血紅蛋白發(fā)生連續(xù)緩慢的非酶促反應而形成的糖化血紅蛋白，是衡量血糖控制情況的重要指標，在診斷DN中起到重要作用[7]。

1.2 高血脂

高糖狀態(tài)常可引起血脂代謝紊亂，其中參與DN發(fā)生發(fā)展最主要的因素是極低密度脂蛋白膽固醇（VLDLC）的升高。系膜細胞在含有VLDLC的培養(yǎng)基中表達和分泌的MCP1mRNA、MCP1均顯著升高。其作用機制是通過介導鈣離子依賴的蛋白激酶C（PKC）途徑和激活NFκB信號轉(zhuǎn)導途徑來誘導MCP1表達和巨噬細胞募集，從而引起腎損傷。

1.3 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

大量基礎和臨床實驗表明，DN發(fā)生發(fā)展的重要機制之一是RAS的過度激活，且應用RAS阻斷劑可明顯減少DN蛋白尿和延緩腎損傷的進展[8]。AngⅡ不僅是RAS的主要活性物質(zhì)，還是能激活NFκB的主要因素，其與高血糖刺激腎組織高表達MCP1有密切關系，即高血糖通過激活AngⅡ，使其活化NFκB，從而調(diào)控MCP1的表達。另外，AngⅡ還可刺激系膜細胞表達MCP1mRNA增加和蛋白合成增加，并且兩者間具有濃度依賴關系[9]。AngⅡ作為參與DN足細胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生的關鍵因子，與其發(fā)生發(fā)展密切相關，但不同種族間有一定的差異[10]。

1.4 氧化應激

目前證實糖尿病患者在高血糖狀態(tài)或者血糖波動范圍大的情況下存在明顯的氧化應激反應[11]。持續(xù)的高血糖及由之引起的非酶促糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，可刺激體內(nèi)氧自由基（ROS）過多產(chǎn)生，使氧化應激增強，引起腎臟損傷[12]。認為DN患者腎組織中增加的氧化應激反應可以刺激MCP1的表達，加重腎臟損害。

1.5 蛋白尿

DN的特征是持續(xù)性蛋白尿，且白蛋白尿是DN的常用檢測指標。研究認為DN患者蛋白尿增加的原因有兩個：①高水平脂蛋白可使蛋白尿增加[13]；②ROS作用于AngⅡ使腎小球毛細血管跨膜壓提高，增加蛋白尿[14]。動物實驗證明蛋白尿增加可使近曲小管細胞（PTCs）蛋白超負荷，且引起PTCs分泌MCP1至腎小管間隙中，促進腎臟損傷。

2 MCP1在DN中的作用機制

MCP1可介導單核巨噬細胞遷移并進入腎組織中，聚集于腎組織中的單核巨噬細胞可釋放多種損害其功能的物質(zhì)，包括IL8、ROS、一氧化氮和轉(zhuǎn)化生長因子等[15]。在DN中MCP1除引起腎進行性損傷外，還促進腎的纖維化[16]。MCP1促進DN發(fā)生發(fā)展主要通過以下途徑：①激活NFκB，NFκB和MCP1表達水平升高均參與了DN發(fā)生發(fā)展過程，通過阻斷NFκB信號轉(zhuǎn)導途徑[17]，可下調(diào)MCP1表達水平，從而明顯延緩DN的發(fā)生發(fā)展過程；②使單核細胞激活，促進腎小球纖維化和腎小管間質(zhì)瘢痕化，導致DN形成；③促進多種生長因子如結(jié)締組織生長因子（CTGF）等合成和釋放，導致腎小球纖維化；④使蛋白水解酶激活，增加ROS的生成，從而導致血管內(nèi)皮細胞損傷。

3 MCP1與DN診斷關系

MCP1是參與DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，可作為DN早期診斷和病情判斷的重要實驗室參考指標。早期DN診斷中，尿足細胞標志蛋白（PCX）、Nephrin和MCP1可單獨或聯(lián)合檢測且較尿微量白蛋白更能早期反映糖尿病腎損害[18]。尿MCP1聯(lián)合血清Cys C檢測更有助于DN的早期診斷[19]。由此可見，MCP1可作為單獨的檢測指標來診斷DN，但若聯(lián)合其他生物指標則更能早期準確診斷。

4 阻斷MCP1表達治療DN的相關研究

目前臨床上治療DN主要是通過控制血糖、血壓、血脂和補充某些維生素或礦物質(zhì)來進行[20]。由于MCP1是DN發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵因子，所以通過阻斷MCP1表達，從而達到治療DN的目的是近年研究的熱點。阻斷MCP1表達而達到治療DN效果的方法大致可分為三種。

4.1 藥物治療

（1）胰島素。近年來發(fā)現(xiàn)在糖尿病治療中胰島素可發(fā)揮兩種作用：一是降血糖作用，早期適當降低血糖對于延緩DN的發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義。若能在DN早期有效地控制血糖，不僅可減少腎小球濾過率和改善腎臟增大，還可減少糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，進而減輕其對腎臟的損害[21]。二是具有抗炎作用，其作用機制為通過降低血清C反應蛋白的水平，使NFκB及MCP1的表達受到抑制，進而改善內(nèi)皮功能。另外有研究表明RAS在胰島素抵抗（IR）的狀態(tài)下，會發(fā)生功能亢進并且加強AngⅡ?qū)δI組織的損傷作用[22]，而胰島素可作用于RAS，抑制NFκB的表達，使MCP1表達減少，進而起到保護腎臟的作用。（2）他汀類藥物。目前發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂治療對于防治DN意義重大，且首選他汀類藥物。他汀類藥物除通過降低血脂達到治療DN外，還可通過其他作用延緩DN的病程[23]。該藥物還可以減輕DN患者的微量白蛋白尿[24]，進而使MCP1的表達下降，改善腎功能。（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）。這兩種藥除可降低血壓外，還可使蛋白尿減輕和腎小球濾過率下降緩慢[25]。作用機制是通過阻斷RAS，選擇性降低腎小球高壓，使蛋白尿排泄減少，從而降低腎損害和延緩DN進展[26]。此外，ACEI與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合，可以抑制其活性，使AngⅡ的合成降低并減輕蛋白尿，從而減少MCP1的分泌，保護腎功能。觀察發(fā)現(xiàn)[27]，纈沙坦聯(lián)合苯那普利治療DN的療效較單獨用藥更好，也進一步說明了ACEI和ARB兩種藥物同時應用更有利于DN的治療。（4）噻唑烷二酮類（TZDs）藥物。臨床上用作胰島素增敏劑，其治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用多樣。一是通過直接改善IR而起到降血糖和保護胰島細胞的作用。二是通過其降壓、調(diào)脂作用而發(fā)揮保護腎功能的作用[28]。三是通過下調(diào)NFκB、MCP1的表達而發(fā)揮其抗炎作用，進而延緩DN的發(fā)展。（5）螺內(nèi)酯。螺內(nèi)酯不僅有通過減少蛋白尿而起到調(diào)節(jié)2型DN進展的作用[29]，還具有保護腎功能的作用[30]。其機制為：①阻止MCP1產(chǎn)生，減少單核細胞在腎組織中浸潤和減輕蛋白尿，進而使腎局部氧化應激反應減輕，降低腎損害。②減少由醛固酮誘導產(chǎn)生的NFκB活化及MCP1的合成，延緩DN的進展。

4.2 抗氧化治療

抗氧化治療不但可以明顯降低DN氧化應激的水平和下調(diào)MCP1的表達，還可減少尿蛋白，進而改善腎損害，對DN進展有一定的延緩作用。ROS過多產(chǎn)生是糖尿病致病通路中的一個關鍵環(huán)節(jié)，因此通過有效方法避免及清除ROS可為臨床治療DN提供新的思路[31]。

4.3 基因治療

近年研究表明通過發(fā)現(xiàn)DN相關基因及對其功能進行闡明，可為DN的早期診斷和基因治療提供有效的手段[32]。目前研究較為成熟的是RAS的相關基因，其一直被認為是促進DN發(fā)生發(fā)展的重要候選基因。糖尿病狀態(tài)下，腎臟血流動力學發(fā)生異常，導致血管生成素2（Ang2）過度表達，引起腎小球硬化。Ang2的基因定位于染色體8p23區(qū)，通過應用等位基因聚合酶鏈反應技術檢驗無血緣關系的221例2型DN患者發(fā)現(xiàn)，1233A/G SNP可能是T2DN發(fā)生的遺傳危險因素[33]，通過去除此基因可達到治療DN的效果。此外，動物實驗證明通過給大鼠敲除MCP1基因或使用RS504393來特異性阻斷CCR2的方法可使MCP1表達減少，且還可改善腎的纖維化。

綜上所述，MCP1在腎組織中的高表達是DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，通過下調(diào)或阻斷MCP1的表達能夠起到保護腎功能和延緩DN進展的作用。隨著對MCP1和DN發(fā)生發(fā)展關系研究的不斷深入，針對MCP1特異性治療DN無疑是未來發(fā)展的新趨勢。

參 考 文 獻

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（編輯：梁明佩）