雷學(xué)恒 吳涯雯 張雙全 譚秀華 陳 戟 陳友權(quán)

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東廣州 510150；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，廣東廣州 510150

Bedford 在1955 年發(fā)現(xiàn)，很多老年患者在非心臟手術(shù)后都會有中樞神經(jīng)不良并發(fā)癥[1]。 Price 等[2]研究也表明，術(shù)后認(rèn)知功能下降更容易發(fā)生在老年患者身上。隨著世界人口老齡化加劇以及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，接受手術(shù)的老年人數(shù)量越來越多，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的概念也逐漸被提出[3]。 術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚無定論，Bedford 認(rèn)為術(shù)后認(rèn)知功能的障礙可能和麻醉方式有關(guān)[1]。 老年人由于脊柱與關(guān)節(jié)的退行性變，接受骨科手術(shù)的概率增加。 因此，骨科手術(shù)的麻醉方式選擇是否會對術(shù)后認(rèn)知產(chǎn)生影響引發(fā)了一定的爭議。本研究采用Meta 分析的方法，探索骨科手術(shù)中全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、Ovid database、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫至2014 年10月31 日。 英文檢索詞為POCD、postoperative、cogniti*、cerebr*、neurobehaviour、general anesthesia、local anesthesia、spinal anesthesia、epidural anesthesia；中文檢索詞為術(shù)后認(rèn)知、骨科、全身麻醉、椎管內(nèi)麻醉。 檢索無語種和時間限制，收集研究骨科手術(shù)中分別應(yīng)用全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對于術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率影響的隨機(jī)對照試驗。對于檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索，將符合納入條件的文獻(xiàn)納入本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 研究設(shè)計 納入的研究必須是隨機(jī)對照試驗（RCT）[4]。

1.2.1.2 研究對象 ①研究對象為人類；②兩組研究對象在術(shù)前基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義；③只納入骨科手術(shù)的研究。

1.2.1.3 干預(yù)措施 試驗組術(shù)中進(jìn)行全身麻醉，對照組術(shù)中進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。

1.2.1.4 結(jié)局指標(biāo) 術(shù)后1 周內(nèi)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單純的病例報告；②沒有給出具體認(rèn)知功能障礙發(fā)生例數(shù)的研究；③重復(fù)報道的數(shù)據(jù)、無法取得發(fā)病率及非隨機(jī)對照試驗。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由2 名工作人員獨(dú)立采用盲法進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作之后進(jìn)行交叉核對，意見不一通過討論以及征求第三方意見確認(rèn)。 對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane 手冊 “對隨機(jī)試驗的偏倚風(fēng)險評估工具”（Version 5.1.0）進(jìn)行評價，包括以下7 個方面：隨機(jī)化方法（random sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、 研究者和受試者盲法 （blinding of participants and personnel）、結(jié)果評價者盲法（blinding of outcome assessment）、數(shù)據(jù)完整性（incomplete outcome data）、選擇性報告結(jié)果（selective reporting）、其他可能發(fā)生的偏倚（other sources of bias）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用國際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 進(jìn)行Meta 分析，并對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。當(dāng)異質(zhì)性檢驗Q 統(tǒng)計量的P ＞0.1， 認(rèn)為研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性檢驗Q統(tǒng)計量的P ＜0.1，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源并分亞組，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時用I2值來表示異質(zhì)性占整體研究的比例。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）值合并計算，效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

在經(jīng)過檢索和納入排除后，13 項研究[5-17]被最終納入本研究（圖1）。納入研究的基本資料見表1。納入研究的質(zhì)量評價見圖2，灰色表示低偏倚風(fēng)險，黑色表示高偏倚風(fēng)險，白色表示不明偏倚風(fēng)險。

圖1 文獻(xiàn)檢索納入流程圖

2.2 全麻患者與椎管內(nèi)麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險比較

對納入的13 項研究進(jìn)行Meta 分析，共納入患者1157 例，其中，全身麻醉577 例，椎管內(nèi)麻醉580 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.45，I2=0， 說明納入的各項研究無明顯異質(zhì)性，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 分析結(jié)果表明，采用全身麻醉的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險性顯著高于采用椎管內(nèi)麻醉進(jìn)行手術(shù)的患者（RR=1.40，95%CI 1.04～1.88，P=0.03）。 見圖2。

2.3 敏感性分析

分別采用去除最大權(quán)重研究、 去除最小權(quán)重研究、改變分析模型三種方法進(jìn)行敏感性分析。 三種方法進(jìn)行敏感性分析后結(jié)果不一致（去除最大權(quán)重：RR=1.61，95%CI 1.15～2.23，P=0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；去除最小權(quán)重：RR=1.29，95%CI 0.96～1.75，P=0.09，差異無統(tǒng)計學(xué)意義； 改變模型：RR=1.26，95%CI 0.93～1.70，P = 0.14，差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。 說明整體分析結(jié)果并不穩(wěn)定，需要進(jìn)行亞組分析。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 全麻患者與椎管內(nèi)麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險比較的森林圖

2.4 亞組分析

將納入的文獻(xiàn)根據(jù)麻醉方式分為3 個亞組：全身麻醉對蛛網(wǎng)膜下麻醉、全身麻醉對硬膜外麻醉、全身麻醉對腰硬聯(lián)合麻醉。 重新分析后結(jié)果表明，全身麻醉與蛛網(wǎng)膜下腔麻醉相比，術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生的危險性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.83，95%CI 0.72～4.65，P=0.20）；全身麻醉與硬膜外麻醉相比，全麻術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生的危險性顯著高于硬膜外麻醉（RR=1.37，95%CI 1.00～1.88，P=0.05）；全身麻醉與腰硬聯(lián)合麻醉相比的研究僅有1 篇文獻(xiàn)，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）。 見圖3。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以RR 值為橫坐標(biāo)，SE 為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖4），結(jié)果顯示，漏斗圖右側(cè)的研究略多于左側(cè)，表明有發(fā)表偏倚的可能性。 見圖4。

圖3 亞組分析森林圖

圖4 漏斗圖

3 討論

認(rèn)知障礙是老年患者術(shù)后的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為焦慮、精神失常、記憶損害甚至人格改變。 不僅影響術(shù)后的康復(fù)，還會延遲患者的住院時間，從而增加其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率， 給家庭和社會都帶來很大負(fù)擔(dān)。 有研究表明，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與死亡率也有很強(qiáng)的相關(guān)性[18-19]。 老年人由于脊柱與關(guān)節(jié)的退行性變，接受骨科手術(shù)的概率增加。 因此，骨科手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的治療和預(yù)防應(yīng)該引起醫(yī)生的關(guān)注。

本研究納入了13 項研究， 對比了全身麻醉與椎管內(nèi)麻醉對術(shù)后認(rèn)知功能的影響。 結(jié)果表明，整體而言，椎管內(nèi)麻醉組與全身麻醉組相比，術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生概率較低。 亞組分析后發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉相比于全身麻醉不能顯著減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，而硬膜外麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙的風(fēng)險顯著低于全身麻醉的患者。但由于分組后每個亞組的病例數(shù)減少，分析所得結(jié)果的可靠性降低。 納入的研究總體質(zhì)量尚可，主要偏倚來源可能來自手術(shù)的特殊性使參與手術(shù)者很難施行盲法，其次是不同國家地區(qū)醫(yī)院的麻醉用藥不同，也會對薈萃分析產(chǎn)生異質(zhì)。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚無定論。有研究表明，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展與大腦海馬區(qū)炎性反應(yīng)有關(guān)[20]，圍術(shù)期的皮質(zhì)醇增高也可能導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[21]。 目前主要觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)刺激會產(chǎn)生炎性反應(yīng)以及促進(jìn)去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇釋放，長時間的高水平皮質(zhì)激素會造成大腦海馬中的皮質(zhì)激素受體減少，通過負(fù)反饋條件抑制導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損傷。

麻醉方式對術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響也尚無統(tǒng)一結(jié)論。 國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究協(xié)作組（ISPOCD）研究認(rèn)為，全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對于老年人術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率并無明顯影響，但全身麻醉的患者在術(shù)后24 h 表現(xiàn)出精神運(yùn)動方面的反應(yīng)時間遲緩[22]。 而Hole 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生率顯著高于椎管內(nèi)麻醉。

骨科手術(shù)的特點(diǎn)是創(chuàng)傷一般比較大，因此導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能下降的危險性也更大。骨科麻醉方式的選擇也有多樣性，因此要權(quán)衡各方面的利弊慎重選擇麻醉方式。全身麻醉藥物往往可以影響中樞神經(jīng)的受體與遞質(zhì)而影響術(shù)后的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力；不同麻醉藥物以及輸注方式對于細(xì)胞的凋亡、炎性反應(yīng)以及大腦的血流動力學(xué)影響都不同，從而影響術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[14]。全身麻醉中一般會使用更多的抗膽堿藥物，有研究表明，阿托品等抗膽堿藥物會影響患者的數(shù)字記憶能力[23]；七氟烷、咪唑安定也對患者的記憶和認(rèn)知能力有影響[24]。 有研究認(rèn)為，全身麻醉藥物對老年人認(rèn)知能力的影響主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)記憶蛋白表達(dá)和中樞膽堿能系統(tǒng)的損害，并且藥物作用的靶器官是腦，在全麻過程中深度抑制中樞神經(jīng)功能，這些都是全身麻醉可能影響術(shù)后認(rèn)知功能的途徑[25]。 硬膜外麻醉的作用靶器官是脊神經(jīng)根， 可以減少靜脈用藥，對中樞神經(jīng)刺激較少，因此比全身麻醉產(chǎn)生更少的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)。 也有研究認(rèn)為，全身麻醉使用的藥物會在體內(nèi)殘留更長時間，并且全身麻醉后動脈血氧分壓會發(fā)生顯著下降[26]。

硬膜外麻醉以脊神經(jīng)根為藥物作用的靶器官，而蛛網(wǎng)膜下隙麻醉（腰麻）藥物是注入腦脊液。二者雖然都是椎管內(nèi)麻醉，也都是使用局部麻醉藥物，但用藥劑量和部位大相徑庭。 有研究表明，蛛網(wǎng)膜下隙麻醉以及腰硬聯(lián)合麻醉對血流動力學(xué)波動的影響大于硬膜外麻醉[27]。 這也可能是本研究中發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下隙麻醉以及腰硬聯(lián)合麻醉相比全身麻醉而言術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義的原因。

本薈萃分析的局限性在于納入研究的質(zhì)量還存在一定問題， 由于納入研究的試驗方式是進(jìn)行手術(shù)，由于手術(shù)的特殊性，在手術(shù)階段較難進(jìn)行盲法。 只有4 篇文獻(xiàn)明確提到了在對患者認(rèn)知功能測試的階段采用了專門人員進(jìn)行盲法[5，7-9]。 5 篇文獻(xiàn)[7-9，13，16]明確了分配隱藏方法。這些都可能會影響結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。由于本研究的結(jié)局指標(biāo)都是通過量表來判斷認(rèn)知功能障礙，在測試者盲法不切確時也會有一定的主觀性。 在麻醉過程中，由于國內(nèi)外以及不同醫(yī)院的差異，用藥種類劑量也會有所區(qū)別，這可能是造成本薈萃分析在綜合所有研究時結(jié)果穩(wěn)定性不夠的原因。本薈萃分析的優(yōu)勢在于納入研究的數(shù)量合適，綜合了國內(nèi)外相關(guān)研究，可以分別對比全身麻醉和不同種類的椎管內(nèi)麻醉對術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響，并且異質(zhì)性不大，最終結(jié)果較為穩(wěn)定可信，可為臨床實踐提供循證醫(yī)學(xué)上的參考。

綜上所述，本研究為麻醉醫(yī)師的臨床工作提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，手術(shù)的刺激本身會對人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響， 要做好術(shù)后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防。 在骨科手術(shù)的麻醉選擇上，除了要充分評估手術(shù)部位、全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉的禁忌證、適應(yīng)證等因素外， 還應(yīng)該考慮不同麻醉對于術(shù)后認(rèn)知能力的影響。 雖然本研究納入的文獻(xiàn)相互之間異質(zhì)性較低，但不同麻醉醫(yī)師的操作、用藥細(xì)節(jié)的不同以及亞洲患者與歐美患者的基本身體體征差異，都可能影響分析結(jié)果的穩(wěn)定性。 因此，還需要設(shè)計更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖径嘀行碾S機(jī)對照試驗加以論證。

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