余　平，　劉曉旺，　鐘麗菲，　丁維珂，陸凱強，　周志剛，　涂　劍*

(1a.南華大學 藥物藥理研究所,藥物蛋白質(zhì)組學湖南省高等學校重點實驗室;1b.附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001;2.湖南環(huán)境生物職業(yè)技術學院 醫(yī)藥學院,湖南 衡陽 421001)

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低氧微環(huán)境相關因子HIF-1α與癌癥的研究

余平1a,2，劉曉旺1a，鐘麗菲1a，丁維珂1a，陸凱強1a，周志剛1b，涂劍1a*

(1a.南華大學 藥物藥理研究所,藥物蛋白質(zhì)組學湖南省高等學校重點實驗室;1b.附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001;2.湖南環(huán)境生物職業(yè)技術學院 醫(yī)藥學院,湖南 衡陽 421001)

摘要：環(huán)境與癌癥的發(fā)生密切相關.低氧微環(huán)境主要受缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)調(diào)控.近年研究表明，低氧微環(huán)境HIF-1α可在癌癥中高表達，參與癌細胞的生長繁殖、侵襲/遷移、新血管生成和細胞凋亡等過程.研究主要圍繞肝癌、乳腺癌和胃癌等與HIF-1α的關系進行討論.參32.

關鍵詞：低氧微環(huán)境；缺氧誘導因子-1α；肝癌；乳腺癌；胃癌

正常機體是由不同組織器官構(gòu)成的一個不斷演進的生態(tài)系統(tǒng).腫瘤細胞將正常生態(tài)位改造為適合其生存的低氧和酸性微環(huán)境.其中低氧微環(huán)境為腫瘤細胞提供了空間和營養(yǎng)物質(zhì)，使其更適合生存；而腫瘤細胞自身，在性質(zhì)惡化后轉(zhuǎn)變成癌.缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一種DNA結(jié)合蛋白，被發(fā)現(xiàn)于低氧誘導Hep3B肝癌細胞株的細胞核提取物中[1].HIF-1是一種異二聚體蛋白結(jié)合物，包括HIF-1α和HIF-1β兩種亞基.其中，人的HIF-1α基因位于第14號染色體q21~24區(qū)，由826個氨基酸組成，主要存在于細胞核，少數(shù)位于細胞漿[2].作為一種氧分子感受器，常氧狀態(tài)下，HIF-1α受泛素-蛋白酶體系的降解而不穩(wěn)定；缺氧時，HIF-1α降解受抑制，導致其合成后不斷積累，使癌細胞不斷適應低氧微環(huán)境，進而為癌細胞的增殖和癌組織的侵襲/轉(zhuǎn)移等過程提供條件[3].因此，本文將主要圍繞幾種常見癌癥與低氧微環(huán)境關鍵調(diào)節(jié)因子HIF-1α的關系進行討論.

1 HIF-1α與肝癌

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，與肝炎病毒(HBV、HCV)的慢性感染或肝硬化的進一步惡化密切關聯(lián)[4].肝癌細胞增殖周期的4個時期有多種生長因子參與，如細胞周期素D1(cyclinD1)、轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)、胰島素樣生長因子-2(IGF-2)等.在低氧環(huán)境下，HIF-1α可以上調(diào)這些生長因子，促進肝癌細胞的增殖分化，從而完成細胞周期進程[5].與此同時需要消耗大量的氧和能量，如其周邊的氧和能量不足以提供增殖的需求，將引發(fā)HIF-1α的大量表達與積聚.而積聚的HIF-1α則可以通過調(diào)節(jié)糖酵解活性、線粒體功能和自噬作用來為癌細胞提供能量，維持癌細胞的正常增殖和代謝平衡[6].如在肝細胞癌組織中檢測到HIF-1α與其下游靶基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut1 mRNA 和蛋白表達呈正相關.兩者陽性率均與腫瘤大小、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關，提示HIF-1α在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用[7].

肝癌細胞的增殖伴隨血管生成，此時主要的調(diào)節(jié)因子是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF).VEGF可有效的調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的分裂、增殖和遷移過程.如遇低氧環(huán)境，積聚的HIF-1α將通過調(diào)控VEGF等因子的表達影響血管生成.如低氧環(huán)境中形成新的毛細血管網(wǎng)，可通過合成NO來上調(diào)VEGF及配體的表達參與血管生成啟動階段；通過上調(diào)金屬蛋白水解酶配合VEGF和血管生成素-2(angiopoietin-2)參與進展階段；通過上調(diào)血小板衍生生長因子B(platelet derived growth factor B)和血管生成素-1來參與塑性改造階段等[8].在Liu等研究中[9]，利用一種多重激酶抑制劑索拉菲尼來抑制HIF-1α的表達，發(fā)現(xiàn)肝癌血管生成明顯減少了，此實驗驗證了HIF-1α與肝癌血管生成的相關性.

血管生成不僅與肝癌細胞增殖關聯(lián)，而且也是肝癌細胞侵襲/遷移等的必要條件之一.癌細胞侵襲/遷移過程需要滿足兩個必要條件：一個為新生血管生成，另一個是癌細胞破壞基底膜即細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM).新生血管生成在這一侵襲/遷移過程中，主要起橋梁和供能作用.基底膜的破壞將涉及到基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopreteinases,MMPs)的分泌，MMPs是腫瘤侵襲/遷移過程中降解ECM蛋白的重要酶類[10]，ECM由纖粘連蛋白、層粘連蛋白、膠原等多種物質(zhì)組成，控制著細胞形狀、分化和遷移等.低氧微環(huán)境中，HIF-1α會誘導一系列MMPs分泌，結(jié)果極易造成ECM的破壞.HIF-1α再通過調(diào)控ECM，使細胞間黏附性減弱，更有利于癌細胞的侵襲/遷移.此外，在張萬秋等發(fā)現(xiàn)[11]，肝癌細胞的遷移還與Wnt5a蛋白介導的信號通路有關.當?shù)脱鮄IF-1α表達上調(diào)時，Wnt5a蛋白的表達也明顯上調(diào)，提示HIF-1α誘導Wnt5a 可促進低氧條件下肝癌細胞的遷移.

2 HIF-1α與乳腺癌

乳腺癌的細胞增殖也受新生血管影響.低氧微環(huán)境下，HIF-1α表達增加，活性增強，上調(diào)VEGF及其受體表達，通過MAPK (Mitogen-activated protein kinase),PI3K/PKB (phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B),PLC (Phospholipase C)等途徑促進血管內(nèi)皮細胞生長[12]，進而加快新生血管生成，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移等創(chuàng)造條件.另外，王耕等的研究中還提到細胞增殖相關的另一因子——增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA，又稱Ki-67)[13-14]，是目前應用最廣泛的增殖細胞評估指標之一，能有效反應腫瘤細胞增殖活性.而HIF-1α與PCNA呈正相關，在低氧環(huán)境中，HIF-1α能刺激細胞內(nèi)PCNA表達，進而有效促進癌細胞的增殖.

此外，PHD2也能影響乳腺癌細胞增殖.PHD2是降解HIF-1α的主要酶類，低氧時，PHD2活性降低，導致HIF-1α大量堆積；當HIF-1α積聚到一定程度，又會負反饋地誘導PHD2的表達.PHD2活性增強后可通過影響細胞轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)途徑抑制癌細胞增殖[15].TGF-β1是一種細胞自分泌和旁分泌產(chǎn)生的多功能細胞因子，主要作用是刺激細胞增殖、分化和遷移[16].因此，HIF-1α還可通過調(diào)控PHD2靶基因間接影響乳腺癌細胞增殖[17].

HIF-1α也能通過調(diào)控多種因子如MMPs、LOX和COX-2等的表達來影響乳腺癌細胞的侵襲/遷移.如在乳腺癌MDA-MB-231細胞系中，HIF-1α可上調(diào) MMPs 的表達[18]，作用機制除與肝癌中提及一致之處外，MDA-MB-231乳腺癌細胞中還存在一種賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)的調(diào)節(jié).這是于ECM膠原與彈性蛋白聚合起始階段能穩(wěn)定ECM的一種關鍵酶，其表達異常與乳腺癌的侵襲/遷移密切相關.在楊華偉等研究中發(fā)現(xiàn)[19]，LOX蛋白在高侵襲潛能的乳腺癌MDA-MB-231細胞中高表達，而在低侵襲性MCF-7細胞中低表達，且LOX的作用可受MMPs和HIF-1α異常表達的調(diào)控.

乳腺癌細胞的侵襲/遷移也少不了新生血管生成的影響.之前提及肝癌中已說明，促血管新生的VEGF表達受HIF-1α的調(diào)控.其作用于癌細胞遷移的機制大致可概括為以下兩點：(1) HIF-1α高表達有助于VEGF的表達，促進新生血管生成，新生血管為癌細胞供氧供能的同時也為其遷移提供通道；(2) HIF-1α表達增加，激活組織蛋白酶D，提高MMPs、尿激酶型纖溶酶激活物受體、纖維連接素、TGF-α和自分泌移動因子等侵襲相關基因的表達，增加對腫瘤細胞基底膜和細胞外基質(zhì)等的降解，使細胞-細胞、細胞-基質(zhì)間黏附力降低，侵襲性增加，最終導致細胞的分離和遷移[20].因此，HIF-1α對乳腺癌細胞的侵襲/遷移影響很大，發(fā)揮著重要的作用.

3HIF-1α與胃癌

胃癌是我國最常見的一種消化道惡性腫瘤，發(fā)病率約占40-50%[21].在胃癌細胞的失控增殖和侵襲/遷移導致的低氧微環(huán)境中，HIF-1α仍起主導的調(diào)節(jié)作用.在胃癌細胞增殖周期中，除激活cyclin 家族來參與調(diào)節(jié)細胞分裂外，還會刺激HIF-1α大量表達，促使其參與糖酵解途徑，為細胞增殖供氧供能.另外，在楊振等對胃癌的研究中[22]，發(fā)現(xiàn)HIF-1α在胃癌組織中高表達，會上調(diào)VEGF的表達，從而促進癌細胞的增殖和遷移，其作用機制與之前提過的肝癌和乳腺癌相似.

在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，還發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)細胞增殖分化的重要蛋白激酶——絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT).活化的AKT會促使HIF-1α活化及磷酸化,使HIF-1α的穩(wěn)定性增加,并激活其下游的靶分子,從而導致腫瘤發(fā)生.AKT 參與PI3K- AKT/PKB信號通路，協(xié)同HIF-1α調(diào)節(jié)癌細胞的增殖和活性，導致正常細胞惡性轉(zhuǎn)化[23].因此，在胃癌中，HIF-1α可與多種因子共同參與癌細胞的增殖，為癌細胞的侵襲/遷移奠定基礎.

近年研究已證實，免疫組化檢測的胃癌標本中，HIF-1α在胃癌細胞轉(zhuǎn)移組的表達明顯高于未轉(zhuǎn)移組[24-26].高表達的HIF-1α可通過調(diào)節(jié)MMPs家族，破壞ECM的基底膜，打破阻止癌細胞侵襲/遷移的屏障，促進胃癌細胞遷移.HIF-1α受如半胱氨酸61(cysteinerich61,Cyr61)等蛋白的調(diào)控也可影響胃癌細胞的侵襲/遷移.Cyr61可通過核因子κB(nuclear factor of κB,NF-κB)與PI3K/mTOR和MAPK依賴的信號通路增加HIF-1α的合成，進一步可促進胃癌細胞的侵襲/遷移[27].

4HIF-1α與其他癌癥

宮頸癌中，低氧能誘導HIF-1α的表達[28]；PI-3K/AKT通路可抑制HIF-1α降解[29].低氧微環(huán)境中，HIF-1α還參與了卵巢癌、肺癌和腎透明細胞癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[30-32].

5展望

隨著中國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，環(huán)境與癌癥的發(fā)生密切相關，影響著肝癌、乳腺癌和胃癌等多種癌癥，發(fā)病率逐年升高.因此，我們對癌癥的防治任重而道遠.盡管許多研究已了解到低氧微環(huán)境關鍵調(diào)控因子HIF-1α與癌癥關系密切，并且知道HIF-1α可能成為癌癥診斷和治療的一個重要的預測指標，但仍需進一步的臨床實驗予以證實.綜上所述，以HIF-1α因子為主的信號通路和以HIF-1α為靶點的癌癥預防和治療的新思路有待進一步發(fā)展成熟，真正發(fā)揮HIF-1α在癌癥中的重大作用，造福人類.

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Biography：YU Ping, Male,born in 1978,Intermediate Technician,research diection for molecular pharmacology.

Study on Related Factor HIF-1α in Hypoxic Microenvironment and Cancer

YU Ping1a,2,LIU Xiao-wang1a,ZHONG Li-fei1a,DING Wei-ke1a,

LU Kai-qiang1a,ZHOU Zhi-gang1b,TU Jian1a*

(1a.Institute of Pharmacy and Pharmacology,Learning Key Laboratory for Pharmacoproteomics;1b.The First Affiliated Hospital,University

of South China,Hengyang 421001,China;2.Medical College,Hunan Polytechnic of Environment and Biology,Hengyang 421001,China)

Abstract：The environment is closely related with the occurrence of cancer.Hypoxic microenvironment is mainly regulated by Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α).In recent years,studies have shown that in hypoxia environment,HIF-1α could be abundantly expressed in many kinds of cancer,involved with the growth,invasion/migration,angiogenesis and apoptosis process of cancer cells.This article is mainly discussed around the relationship between HIF - 1α and cancer such as liver cancer,breast cancer and gastric cancer.32refs.

Keywords：Hypoxic microenvironment,Hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α),liver cancer,breast cancer,gastric cancer.

中圖分類號：R73-3

文獻標識碼：A

文章編號：2095-7300(2015)02-052-05

通訊作者*,E-mail:tujian0734@aliyun.com.

作者簡介：余平(1978-)，男，湖南衡陽人，碩士研究生，實驗師，研究方向：分子藥理.

基金項目：湖南省自然科學基金青年項目(編號：2015JJ3101)；衡陽市科技局課題(編號：2013KJ22)

收稿日期：2015-05-13