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        8-O-烯丙基-4,4'-二甲基花椒毒酚的合成及其抗增殖活性

        2015-03-26 06:02:24章玉平汪蘭蘭陳超越
        合成化學 2015年5期
        關鍵詞:歐前異丙醇柱層析

        章玉平,閆 晴,汪蘭蘭,劉 媛,陳 龍,陳超越

        (安徽理工大學化學工程學院,安徽淮南 232001)

        歐前胡素及其衍生物是廣泛存在于植物中的一類線型呋喃香豆素,其結構特點是在線型呋喃香豆素母環(huán)的8-位氧原子上連接有一個含有烯烴雙鍵的側鏈(Scheme 1)。該類化合物表現(xiàn)出多種生物活性,如細胞毒性、植物毒性、光敏性、殺蟲活性、抗菌活性以及防霉性能等[1-4],并且某些歐前胡素衍生物已經(jīng)應用于臨床治療皮膚病、皮膚T細胞淋巴瘤和自身免疫性疾病等[1-4]。

        歐前胡素及其衍生物的合成通常采用“保護”和“去保護”策略[3-10](Scheme 1)。即首先通過初始原料的O-烷基化反應將酚羥基用甲基或芐基“保護”起來,隨后發(fā)生系列反應合成歐前胡素母環(huán)結構,接著用三溴化硼、三氯化鋁或者催化加氫脫烷基化(“去保護”)使8-位酚羥基游離出來,最后再通過O-烷基化反應在該位置重新引入各種不同的烷基取代基。這種“保護-去保護”策略使得反應路線增長,同時“去保護”反應步驟的“原子經(jīng)濟性”較低,不符合綠色化學的原則。

        Scheme 1

        Scheme 2

        本文以焦性沒食子酸和乙酰乙酸乙酯為原料,在12.0 mol·L-1硫酸作用下經(jīng) Pechmann 反應制得7,8-二羥基-4-甲基香豆素(1);1與兩分子氯丙酮在碳酸鉀作用下經(jīng)Williamson成醚反應制得7,8-O-二丙酮基氧基-4-甲基香豆素(2);2在異丙醇中與氫氧化鈉作用閉環(huán)得到側鏈為丙酮基的歐前胡素衍生物8-O-丙酮基-4,4'-二甲基花椒毒酚(3);3經(jīng)硼氫化鈉還原制得8-O-異丙醇基-4,4'-二甲基花椒毒酚(4);4經(jīng)對甲苯磺酸脫水合成了8-O-烯丙基-4,4'-二甲基花椒毒酚(5,Scheme 2),總收率 32.0%,其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。并研究了5對人肝癌HepG2、結腸癌HCT、子宮癌SA和宮頸癌SiHa細胞的抗增殖活性。

        該方法在1中一次性引入兩個丙酮基,其中一個用于形成呋喃環(huán),另一個8-位酚羥基上的丙酮基不采用“去保護”方法脫烷基化,而是利用還原、脫水方法將其轉變?yōu)橄┍湶⒆罱K合成5。該合成策略充分利用了8-O-丙酮基基團,縮短了反應步驟,提高了反應的“原子經(jīng)濟性”。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Yanaco型顯微熔點儀(溫度未校正);Brucker ARX-300(300 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Finnigan-Mat LCQ mass spectrometer型質譜儀(ESI電離源)。

        薄層層析用硅膠(GF254)和柱層析用硅膠(200目~300目),青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)1的合成

        在反應瓶中依次加入焦性沒食子酸8.83 g(70.0 mmol),乙酰乙酸乙酯 9.37 g(72.0 mmol)和 12.0 mol·L-1硫酸 120 mL,攪拌下于室溫反應15 h。倒入冰水(200 mL)中,抽濾,濾餅用冷水洗滌,用甲醇重結晶得白色固體1 12.0 g,收率89.2%,m.p.241 ℃ ~243 ℃ (242℃ ~244℃[11]);1H NMR(DMSO-d6)δ:10.06(br s,1H),9.29(br s,1H),7.07(d,J=8.7 Hz,1H),6.80(d,J=8.7 Hz,1H),6.11(s,1H),2.34(s,3H)。

        (2)2的合成

        在反應瓶中依次加入丙酮120 mL和1 7.23 g(37.6 mmol),攪拌使其溶解;加入無水碳酸鉀13.0 g(94.0 mmol),緩慢滴加一氯丙酮 8.70 g(94.0 mmol),滴畢;回流反應 24 h。冷卻至室溫,抽濾,濾渣分別用丙酮和二氯甲烷洗滌,合并濾液和洗液,減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1]純化得白色固體2 7.24 g,收率63.3%,m.p.122 ℃ ~124℃;1H NMR δ:7.28(d,J=8.9 Hz,1H),6.74(d,J=8.9 Hz,1H),6.18(d,J=1.1 Hz,1H),4.74(s,2H),4.74(s,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H);13C NMR δ:205.5,203.4,160.0,152.8,152.6,147.4,135.0,119.9,115.6,112.9,109.6,77.8,73.6,26.7,26.4,18.8;ESI-MSm/z:303.10{[M -H]-}。

        (3)3的合成

        在反應瓶中依次加入1.0 mol·L-1氫氧化鈉溶液 50 mL,異丙醇 50 mL 和 2 4.11 g(13.5 mmol),氮氣保護,攪拌下回流反應12 h。冷卻至室溫,用 2.0 mol·L-1鹽酸酸化,過濾,濾餅用水洗滌,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化得白色鱗片狀固體 3 2.80 g,收率 72.5%,m.p.136℃ ~ 138 ℃;1H NMR δ:7.44(d,J=1.2 Hz,1H),7.36(s,1H),6.24(d,J=0.9 Hz,1H),5.00(s,2H),2.50(d,J=0.9 Hz,3H),2.38(s,3H),2.26(d,J=1.2 Hz,3H);13C NMR δ:205.1,160.3,153.1,146.9,143.0,142.3,130.8,127.4,117.3,116.1,113.3,108.4,77.0,26.4,19.4,7.8;ESI-MSm/z:308.85{[M+Na]+},595.05{[2M+Na]+}。

        (4)4的合成

        在反應瓶中依次加入異丙醇100 mL和3 2.29 g(8.0 mmol),于 50 ℃攪拌使其溶解;降溫至30 ℃,加入硼氫化鈉0.15 g(3.95 mmol),反應1 h。傾入50 mL冰水中,用稀鹽酸調至pH 6~7(有大量氣泡冒出)。減壓除去大部分異丙醇,用氯仿(3×50 mL)萃取,合并萃取液,依次用蒸餾水(2×50 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化得白色固體4 1.97 g,收率85.4%,m.p.187 ℃ ~189℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85(s,1H),7.58(s,1H),6.31(s,1H),4.83(d,J=4.5 Hz,1H),4.31 ~ 4.27(m,1H),4.14 ~ 4.09(m,1H),4.01 ~3.93(m,1H),2.47(m,3H),2.22(m,3H),1.20(d,J=6.3 Hz,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ:160.1,154.4,147.5,144.2,143.9,127.4,117.4,116.2,113.0,109.5,105.7,78.8,65.6,20.5,19.3,7.9;ESI-MSm/z:311.35{[M+Na]+}。

        (5)5的合成

        在反應瓶中依次加入甲苯30 mL,4 1.15 g(4.0 mmol)和對甲苯磺酸 0.10 g(0.6 mmol),攪拌下回流反應1.5 h。蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得棕黃色固體5 0.99 g,收率 91.4%,m.p.138 ℃ ~ 141 ℃;1H NMR δ:7.45(d,J=1.2 Hz,1H),7.34(s,1H),6.23(s,1H),6.23 ~6.05(m,1H),5.39(dd,J=17.1 Hz,1.5 Hz,1H),5.21(dd,J=10.2 Hz,1.5 Hz,1H),4.97(d,J=6.0 Hz,2H),2.49(s,3H),2.26(d,J=1.2 Hz,3H);13C NMR δ:160.5,153.1,148.0,143.2,142.8,133.5,131.0,127.2,118.6,117.0,116.0,113.1,108.2,74.1,19.3,7.7;ESI-MSm/z:293.38{[M+Na]+}。

        1.3 活性測試

        人類肝癌HepG2、結腸癌HCT、子宮癌SA、人宮頸癌SiHa細胞株培養(yǎng)于含體積分數(shù)為5%小牛血清的DEME培養(yǎng)液中,于37℃及體積分數(shù)為10%CO2條件下常規(guī)傳代培養(yǎng)。選擇對數(shù)生長期細胞,以7 000個/孔的密度接種于96孔板,加所合成的補骨脂素衍生物,每組藥物設3個復孔,并設一組不加藥物的癌細胞懸液為對照組,3孔只加培養(yǎng)液作調零孔。于37℃,100%相對濕度和5%CO2培養(yǎng)48 h后,各孔加 MTT 20 μL,培養(yǎng)4 h。加甲臜溶解液,置酶標儀上測定各孔在570 nm波長處吸光度值。實驗至少重復三次,取平均值,以化合物濃度的對數(shù)值對抑制率作線性回歸,計算半數(shù)增殖抑制濃度(IC50)[12]。

        2 結果與討論

        2.1 合成

        在1的Williamson成醚反應中,產(chǎn)物除2外,還有2中兩個丙酮基發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合反應的副產(chǎn)物(A),與文獻[13]報道的結果相似。

        在2的環(huán)化反應中,我們發(fā)現(xiàn)分離得到的A也能在 1.0 mol·L-1NaOH/異丙醇體系中生成3,表明A在這一反應體系中能夠發(fā)生逆羥醛縮合反應,重新轉化為2,并最終生成3。為此,我們在Williamson成醚反應后,無需分離純化2,只需減壓除去溶劑異丙醇,抽濾收集固體,直接進行下步成環(huán)反應中,簡化了操作步驟并提高了收率。

        2.2 細胞毒活性

        5的細胞毒活性測試結果見表1。由表1可見,5對人類肝癌細胞株HepG2、結腸癌細胞株HCT和子宮癌SA細胞均表現(xiàn)出一定的抗增殖活性,但對人宮頸癌SiHa細胞株無抑制活性??乖鲋郴钚皂樞驗?HepG2>HCT>SA,其中對HepG2的抗增殖活性最高,其 IC50值為(27.57±1.00)μmol·L-1。

        表1 5的抗增殖活性Table 1 Antiproliferative activities of 5

        3 結論

        采用Pechmann反應、Williamson成醚反應、成環(huán)、還原和脫水等反應簡便合成了8-O-烯丙基-4,4'-二甲基花椒毒酚(5),避免了“保護-脫保護”合成策略反應路線長、原子經(jīng)濟性低的缺點。抗增殖活性測試結果表明,5對人類肝癌細胞HepG2、結腸癌細胞HCT和子宮癌細胞SA均表現(xiàn)出一定的抗增殖活性,其中對HepG2的抑制活性最高,IC50值為(27.57 ±1.00)μmol·L-1。

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