繆軍鋒，張 侃，邵丹鳳，周國權(quán)，李陵嵐，楊澤慧

(1.寧波工程學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，浙江寧波 315016;2.湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北武漢 430062;3.湖南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長沙 410082)

普立地諾(2)是一種具有骨骼肌松弛作用的中樞性抗膽堿藥［1－2］。2的甲磺酸鹽(3)和鹽酸鹽制劑可用于肌肉痙攣及伴有疼痛或收縮的運(yùn)動(dòng)障礙疾病(如腰背疼痛，頸肩腕綜合征，肩關(guān)節(jié)炎，脊椎變形等)和帕金森癥［3－7］。3的制劑收載于《日本藥局方外醫(yī)藥品規(guī)格(2002年版)》［8］。

1941年首次出現(xiàn)關(guān)于2的合成報(bào)道［9］。合成2的路線主要有兩種:一是用二苯甲酮與1-(2-氯乙基)哌啶反應(yīng)合成［10］;二是用3-(1-哌啶基)丙酸乙酯(其他酯類也可以)與溴苯反應(yīng)合成［11－13］。目前，3 的合成均按方法一進(jìn)行［14］。

為了建立3的有效合成方法，本文在方法二的基礎(chǔ)上對其加以改進(jìn)。以丙烯酸乙酯與哌啶經(jīng)加成反應(yīng)制得3-(1-哌啶基)丙酸乙酯(1);1與格氏試劑苯基溴化鎂反應(yīng)制得2;2與甲磺酸反應(yīng)合成了3(Scheme 1)，總收率70.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian 600M型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent LC-MS TOF 6224型液質(zhì)聯(lián)用譜儀;Agilent1100型高效液相色譜儀［C18柱:4.6 mm×250 mm，5 μm，流動(dòng)相:乙腈/水(V/V=8/2)，檢測波長:254 nm，柱溫:30℃，流速 1.0 mL·min－1，歸一化法］。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入丙烯酸乙酯800 g(8 mol)，攪拌下緩慢滴入哌啶681.2 g(8 mol)，滴畢;回流反應(yīng)2 h～3 h(GC跟蹤)。減壓蒸餾，收集102℃ ～107℃餾分得無色透明液體1 1 432 g，收率96.6%;1H NMR δ:4.04 ～ 4.08(q，J=7.15 Hz，2H，OCH2)，2.57 ～2.60(t，J=7.23 Hz，2H，d-H)，2.41～2.44(m，2H，e-H)，2.32(m，4H，a-H)，1.47 ～1.52(m，4H，b-H)，1.35 ～1.36(m，2H，c-H)，1.17 ～ 1.20(t，J=7.15 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:172.69，60.25，54.26，32.27，25.91，24.24，14.17;ESI-MS m/z:186{［M+H］+}。

(2)2的合成

在三口燒瓶中依次加入鎂屑36.5 g(1.5 mol)和少量碘，攪拌下緩慢滴加溴苯204.1 g(1.30 mol)的乙醚(1 L)溶液，滴畢，回流反應(yīng)5 h得苯基溴化鎂格氏試劑A。

在三口瓶中加入1 92.6 g(0.50 mol)和乙醚300 mL，冷卻至0℃，攪拌下緩慢滴加A，滴畢，回流反應(yīng)3 h。冷卻至0℃，滴加飽和氯化銨1 L，水解完畢，分液，水相用乙醚(3×400 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(500 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得淡黃色固體，用甲醇(500 mL)重結(jié)晶得淡黃色針狀晶體2 119.21 g，收率 84.4%，純度 99.4%(HPLC)，m.p.111.5℃ ～112.0 ℃;1H NMR δ:8.51(s，1H，OH)，7.45 ～7.47(d，J=7.30 Hz，4H，ArH)，7.27 ～7.32(t，J=7.5 Hz，4H，ArH)，7.15 ～ 7.20(t，J=7.30 Hz，2H，ArH)，2.34(m，8H，a，b-H)，1.59 ～1.63(m，4H，d，e-H)，1.44(m，2H，c-H);13C NMR δ:148.15，128.66，128.60，126.31，125.84，78.95，55.48，54.43，35.13，26.05，24.13;ESI-MS m/z:296.2{［M+H］+}。

(3)3的合成

在三口燒瓶中依次加入2 110.21 g(0.37 mol)和乙醚600 mL，冷卻至0℃，攪拌下緩慢滴加甲磺酸53.35 g(0.555 mol)的乙醚(200 mL)溶液(有白色固體析出)，滴畢，保溫反應(yīng)30 min。過濾，濾餅用乙醚(2×200 mL)洗滌，于70℃真空干燥得白色固體 3 21.7 g，收率86.2%，m.p.165.5 ℃ ～166.3 ℃;1H NMR δ:10.52(s，1H，SO2OH)，7.99 ～ 8.01(dd，J=8.15 Hz，1.35 Hz，4H，ArH)，7.55 ～ 7.58(m，4H，ArH)，7.44 ～7.47(t，J=8.00 Hz，2H，ArH)，4.91(s，1H，OH)，3.58 ～3.62(d，J=6.8 Hz，2H，d-H)，2.92 ～3.05(dd，J=11.59 Hz，5.1 Hz，4H，a-H)，2.76(s，3H，SCH3)，2.47 ～2.58(m，2H，d-H)，1.96 ～ 2.10(t，J=12.3 Hz，4H，b-H)，1.26 ～1.38(m，2H，c-H);13C NMR δ:148.15，128.66，128.60，126.31，125.84，78.95，55.48，54.43，35.13，26.05，24.13;ESI-MS m/z:393.18{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

在3的合成中，文獻(xiàn)［14］方法以氯乙醇和哌啶為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成。該方法缺點(diǎn)是反應(yīng)路線較長，反應(yīng)收率較低，在最后一步合成3的過程中，操作方法復(fù)雜。

本文采用以丙烯酸乙酯和哌啶為起始原料的方法，經(jīng)3步反應(yīng)合成3，總收率70%以上(以哌啶計(jì))。該方法簡單易行，產(chǎn)品純度高，無需經(jīng)重結(jié)晶，是合成普立地諾甲磺酸鹽的有效方法。

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