董晨光++王世明++蘇文博

[摘要] 肝門膽管癌是惡性度較高的腫瘤，已成為嚴重威脅人們生命和健康的惡性腫瘤。由于肝門膽管癌早期病變難以發(fā)現(xiàn)，且尚無有效的篩查方法，很多患者確診時已到中晚期，因此，早期診斷肝門膽管癌尤為重要。為提高肝門膽管癌的早期診斷率，降低漏診率，可以應用多種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測，同時在臨床治療中有助于療效評價及預后判斷。

[關鍵詞] 腫瘤標志物；早期；肝門膽管癌；診斷

[中圖分類號] R735.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）02（b）-0017-03

Research progress on combined measurement of tumor markers in the diagnosis of hilar cholangiocarcinoma

DONG Chen-guang1 WANG Shi-ming2 SU Wen-bo1

1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Hilar cholangiocarcinoma is high malignant degree of tumor，has become a serious threat to people′s lives and health of malignant tumor.Due to the hilar cholangiocarcinoma early lesion is difficult to find，and there is no effective screening method，many patients diagnosed when already to middle-late stage，so early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma is particularly important.To improve the early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma，reduce the rate of misdiagnosis，we can apply a variety of combined detection of serum tumor markers，while helping to evaluate the efficacy and prognosis in clinical treatment.

[Key words] Tumor marker；Early；Hilar cholangiocarcinoma；Diagnosis

WHO將肝門膽管癌定義為發(fā)生在肝總管分叉處的惡性腫瘤，又稱Klatskin瘤，是來源于膽管上皮侵襲性很強的惡性腫瘤，占肝膽惡性腫瘤的10%～20%[1]。經(jīng)研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，肝門膽管癌起病隱匿，腫瘤細胞可通過膽管周圍的淋巴血管等轉(zhuǎn)移到肝臟或肝十二指腸韌帶內(nèi)，雖然肝門膽管癌晚期影像學特征明顯，但早期臨床影像學特征很不明顯，甚至難以診斷[2]。對于沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝門膽管癌進行手術治療，將大大提高患者的生存率及生存質(zhì)量，所以提高肝門膽管癌的早期診斷率有助于提高患者的治療效果，目前在臨床上診斷除了B超、CT、MRI等影像學方法外，實驗室指標的檢測尤為重要，因此常將腫瘤標志物的檢測作為肝門膽管癌的診斷途徑，但是這些單一的腫瘤標志物沒有較高的特異度與靈敏度，因此，聯(lián)合檢測腫瘤標志物將會是其診斷的重要途徑，且有積極的研究意義。

1 CA199和CEA的聯(lián)合檢測

CA199在胚胎期的合成主要在人體的膽道、胃腸、胰腺，而在成人期合成的量較少，且主要分布在膽道、胰腺等[3]，它是一種抗原物質(zhì)且與腺癌高度相關。臨床將CA199的檢測應用于肝膽胰的惡變檢查中，且診斷地位日益增高，是目前臨床診斷消化道腫瘤較為理想、便捷與可靠的指標，同時對膽管癌有較高的靈敏度和較好的診斷價值[4]。CEA是目前臨床上最常用的腫瘤標志物之一，主要是由多糖構(gòu)成的糖蛋白，被認為是一種廣譜的人類腫瘤相關抗原，且是消化系統(tǒng)腫瘤重要的常規(guī)檢測指標。從組織胚胎學水平上研究顯示，CEA既可以表達來源于內(nèi)胚層的腫瘤，又可以表達來源于外胚層的腫瘤，因此CEA不能用來定位診斷腫瘤[5-6]。

孫文德等[7]通過90例肝門膽管癌患者與91例同期膽道良性病變患者進行血清腫瘤標志物研究，發(fā)現(xiàn)對于肝門膽管癌的診斷，兩組患者血清CAl99在肝門膽管癌中陽性率最高（86.67%）、靈敏度最好（93.98%），而CEA的特異度最好（94.60%）。國外的研究人員收集了400多例肝膽及胰腺疾病的患者，對其進行CA199的檢測，再根據(jù)這些患者的臨床特征、影像學檢查及病理結(jié)果進行研究，發(fā)現(xiàn)單獨檢測CA199對膽管癌沒有良好的診斷效果，誤診、漏診率均很高，且沒有統(tǒng)計學意義[8]。國內(nèi)中山大學研究人員通過化學發(fā)光免疫法對膽管細胞癌和健康人的血CA199、CEA進行檢測，發(fā)現(xiàn)健康人血中的CA199及CEA均低于腫瘤患者，而聯(lián)合檢測肝門膽管癌患者兩項腫瘤標志物的陽性率遠遠高于單項檢測這兩項腫瘤標志物[9]。

在臨床上對于肝門膽管癌疾病的診斷，聯(lián)合這兩項指標的檢測可以提高腫瘤檢測的準確度、特異度和靈敏度，彌補單一指標檢測的不足，進而增加早期患者的檢出率，只有盡可能早期發(fā)現(xiàn)患者，才能有助于臨床醫(yī)師去提高患者生存率及生存質(zhì)量，降低死亡率。同時通過聯(lián)合檢測血清CA199、CEA的水平，可以為患者預后提供信息和診斷依據(jù)，選擇最佳的治療方案。CA199、CEA聯(lián)合檢測對肝門膽管癌的早期診斷、鑒別及治療具有重要意義。

2 CA199、CA50的聯(lián)合檢測

CA50主要成分是唾液酸糖蛋白和唾液酸酯[10]，在人體的正常組織很罕見，主要存在于人體的糖脂、高分子蛋白中[11-12]。當細胞發(fā)生非典型性增生時，其內(nèi)的糖激活酶激活途徑發(fā)生效應，使細胞表面的糖基結(jié)構(gòu)改變，從而成為糖鏈抗原的標志物。它是反映腫瘤存在的一種特異性物質(zhì)。

汪正廣等[13]聯(lián)合檢測34例經(jīng)手術和病理證實的膽管癌的患者與21例膽囊息肉患者血清CA199、CA50的水平，發(fā)現(xiàn)CA199和CA50靈敏度與特異度相對較高，靈敏度為80.15%和92%，特異度為72.34%和25%，從中可以看出，這兩種腫瘤標志物在手術后已大大降低；在術后監(jiān)測的幾十例術后2周的患者，CA199和CA50都有不同程度的下降；有3例術后6個月復發(fā)的患者中CA199和CA50明顯升高，這將給臨床療效提供一個可以參考的指標，且操作簡便，費用較低，對臨床療效的判斷是一個積極而快捷的指導。

3 CA199、CA125、AFP、CEA的聯(lián)合檢測

癌抗原CA125屬于IgG類糖蛋白，自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來備受關注[14]。雖然說CA125最早是從上皮性卵巢癌抗原檢測出來[15]，但目前已被廣泛應用于婦科、呼吸科及眼科等領域。一般來說，人體內(nèi)有少量或微量的CA125，但當機體收到炎癥或腫瘤等相關因素刺激時，其在血清中的含量會大幅升高。AFP是一種血清糖蛋白，由肝臟及卵黃囊在胚胎早期合成，胎兒在母體發(fā)育時達到高峰，出生后機體內(nèi)水平逐漸減少，甚至消失[16-17]。AFP是臨床上診斷肝癌最敏感、最特異的指標，其靈敏度高達70%。AFP不僅診斷肝癌有較高價值，在其他惡性腫瘤中也可以升高。

對于血清CA199、CA125、AFP、CEA腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，國內(nèi)學者通過對一定數(shù)量的膽管癌患者、良性膽道疾病患者及健康患者進行了4種腫瘤標志物的檢測研究[18]，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者血清中的4種標志物較正常對照組高，而AFP、CEA、CA199的陽性表達較良性膽道疾病組高，4種腫瘤標志物單獨評價中，靈敏度最高的是CA199，特異度最高的是AFP。當聯(lián)合檢測4種標志物時發(fā)現(xiàn)，其靈敏度、特異度明顯高于單項檢測。聯(lián)合檢測血清CA199、CA125、AFP、CEA標志物的評價效果優(yōu)于單項檢測，同時結(jié)合其發(fā)病者臨床表現(xiàn)、影像學資料等方法，既可以提高膽管癌早期診斷水平，又有助于選擇臨床治療方案及判斷預后。

4 CA242、CA199、CA125、CEA的聯(lián)合檢測

CA242是一種成分為唾液酸化抗原，在國內(nèi)研究中越來越廣泛[19]，最先在人結(jié)腸腺癌細胞株COLO 205免疫小鼠后獲得單克隆抗體被發(fā)現(xiàn)，人們對于CA242的抗原決定簇的化學結(jié)構(gòu)尚未研究清楚[20]。這種新型的腫瘤抗原屬于糖酯類類抗原，在健康人群中血清含量幾乎為零，但在腫瘤患者體內(nèi)含量會大大上升[21-22]。研究表明，膽管癌患者中血清CA242的含量較高，且膽汁淤積對其影響較小，因此檢測的靈敏度很高，臨床有較高的參考價值。

國內(nèi)學者蔣海兵[23]對68例經(jīng)病理診斷確診為膽管癌的患者進行血清腫瘤標志物CA199、CA242、CA125、CEA的單獨檢測及聯(lián)合檢測，結(jié)果為患者血清CA199的陽性率為73.53%，CA242的陽性率為58.82%，CA125的陽性率為25.00%，CEA的陽性率為13.24%，從結(jié)果可以看出，單一檢測腫瘤標志物時，只有CA199較為敏感，并對膽管癌的診斷意義最大，其他3種標志物不敏感。當聯(lián)合檢測時其陽性率為80.89%，大大高于單一腫瘤標志物的檢測。這4項腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，加上影像學檢查及臨床癥狀的體現(xiàn)，可以提高診斷的實用性和特異性。

5 結(jié)語

肝門膽管癌的臨床癥狀缺乏相應的特異性鑒別方法，早期診斷相對比較困難，雖然醫(yī)學影像學檢查可以為臨床診斷提供價值，但臨床中診斷的金標準還是術后的病理學活檢結(jié)果[24-25]。對于肝門膽管癌患者的確診需要術后病理活檢，不僅診斷費用高，而且存在創(chuàng)傷及痛苦。近年來，隨著檢驗科學技術的進步，診斷肝門膽管癌的腫瘤標志物越來越多地被應用于臨床研究，并且在檢測腫瘤時，聯(lián)合檢測腫瘤標志物較單一腫瘤標志物的檢測對疾病早期診斷的準確度、靈敏度將大大提高。對于術后患者，聯(lián)合腫瘤標志物的檢測加影像學診斷，可以對于術后疾病的檢測和治療提出更有意義的指導，同時將來可能通過基因工程改造，使這些腫瘤標志物成為惡性腫瘤患者體內(nèi)的跟蹤器，用于靶向治療惡性腫瘤，所有這些都有待于進一步研究和探討。

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（收稿日期：2014-11-28 本文編輯：李亞聰）