姚臻 李欣輝

妥洛特羅貼劑在毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用進(jìn)展

姚臻 李欣輝

妥洛特羅貼劑是首個被制成貼劑劑型的長效β2受體激動劑，因其有預(yù)防“晨降”、24h維持有效血藥濃度、不良反應(yīng)輕的特點，近年來已廣泛應(yīng)用于小兒喘息性疾病的治療。毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時期最常見的喘息性疾病，本文將妥洛特羅貼劑在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

妥洛特羅貼劑；毛細(xì)支氣管炎；嬰幼兒

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時期最常見的喘息性疾病，其臨床癥狀如肺炎，但喘憋更為突出，故平喘治療是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，目前多使用β2受體激動劑來控制喘憋[1]。妥洛特羅透皮貼劑是首個被制成貼劑劑型的長效β2受體激動劑，近年來已廣泛應(yīng)用于小兒喘息性疾病的治療，現(xiàn)將其在毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用綜述如下。

1 毛細(xì)支氣管炎的病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時期常見的一種由多種致病原感染引起的急性下呼吸道感染性疾病，流行面廣，發(fā)病率高，是冬春季嬰幼兒住院最常見的原因之一。本病僅見于2歲以下的嬰幼兒，多數(shù)為6個月以內(nèi)的小嬰兒，由呼吸道合胞病毒感染引起達(dá)50%～80%，病變主要侵犯直徑為75～300μm的細(xì)支氣管、肺泡、間質(zhì)，是喘憋性肺炎的一種類型。臨床上大多數(shù)病情重，以咳與喘憋同時發(fā)生為主要臨床特點，易并發(fā)心力衰竭、呼吸衰竭、酸中毒等并發(fā)癥，甚至危及生命。

毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與遺傳、免疫、病毒感染及環(huán)境因素等有關(guān)[2]。國內(nèi)多數(shù)專家認(rèn)為，嬰幼兒發(fā)病有其解剖和生理學(xué)特點，即嬰幼兒的各種免疫功能尚未成熟，支氣管黏膜上IgA水平較低，尚不能起保護(hù)作用，故易于感染病原微生物；病毒引起的氣道炎癥尤其是小氣道炎癥，可引起氣道上皮細(xì)胞的壞死脫落、炎癥細(xì)胞浸潤、氣道壁水腫、黏液分泌亢進(jìn)引起的黏液栓堵塞，導(dǎo)致氣道狹窄引起喘息[3]。病毒感染除了直接導(dǎo)致氣道黏膜損傷外，又可作為變應(yīng)原誘導(dǎo)機體免疫應(yīng)達(dá)，機體的免疫應(yīng)達(dá)一方面有利于病毒的清除，另一方面又造成免疫功能的紊亂和損傷[4]，使組織細(xì)胞變性、壞死、纖維化，堵塞氣道，導(dǎo)致呼吸道重塑，結(jié)構(gòu)改變，可波及肺泡、肺泡壁、肺間質(zhì)，引起肺不張、肺氣腫[5]。

毛細(xì)支氣管炎至今尚無特效的治療方法，主要以控制癥狀、防治并發(fā)癥為主，由于本病患病年齡較小，且以喘憋為主要表現(xiàn)，故平喘治療是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，目前多使用β2受體激動劑來控制喘憋，給藥途徑有口服、霧化吸入、靜脈輸入等[1,6]。靜脈應(yīng)用β2受體激動劑時容易出現(xiàn)心律失常和低鉀血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，使用受到一定的限制。霧化吸入療效肯定，但兒童的年齡越小，潮氣量和吸氣流速越低，肺部沉積的絕對藥量也越少；絕大多數(shù)平喘藥物霧化吸入的代謝率兒童高于成年人，因此喘憋癥狀控制不理想[7]；部分嬰幼兒不能很好地配合霧化吸入以及罐壁對藥物的吸附，致使藥物吸入量不足，影響療效[8]。口服給藥有一定療效，臨床應(yīng)用比較廣泛，但由于肝臟的首過效應(yīng)，藥物濃度的波動性較大，因此不良反應(yīng)也較為明顯，此外部分嬰幼兒不能很好配合，導(dǎo)致實際用藥量不足，影響治療效果[9-10]。

2 妥洛特羅貼劑的特點

妥洛特羅為第3代選擇性β2受體激動劑，舒張支氣管平滑肌作用強而持久，對心臟的興奮作用較弱，具有一定抗過敏、促進(jìn)支氣管纖毛運動和止咳祛痰作用，可有效用于緩解多種原因所致的呼吸道阻塞性癥狀[1]。妥洛特羅透皮貼是首劑個被制成貼劑劑型的長效β2受體激動劑，透皮給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)，成為妥洛特羅劑型發(fā)展的一次飛躍，與其他給藥方式比較，顯示出了更高的優(yōu)越性：（1）儲藥型透皮貼劑通過晶體分解系統(tǒng)，可使藥物劑量緩慢釋放，9～12h達(dá)血藥濃度峰值，持續(xù)作用24h，且血藥濃度穩(wěn)定，這種緩控式方式給藥，減少了血藥峰谷現(xiàn)象，降低了給藥次數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生[6]，避免凌晨4點左右氣喘加重或“晨降”現(xiàn)象的出現(xiàn)[9]；（2）有效避免口服制劑對胃腸道生理功能的干擾，無肝臟首過效應(yīng)，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，提高了藥物的生物利用度[6,11]；（3）避免霧化吸入需患兒配合，作用時間短，需頻繁給藥，患兒用藥依從性差的缺點[12]；（4）使用方便，夜間睡前貼附，即使發(fā)生了不良反應(yīng)也可隨時終止使用；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微。

3 妥洛特羅貼劑在毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用

毛細(xì)支氣管炎以喘憋為主要表現(xiàn)，目前多使用β2受體激動劑來控制喘憋，臨床上常用的方法是霧化吸入和口服，但部分患兒不能很好配合，影響治療效果，透皮貼劑的開發(fā)有效解決了以上問題。金佩麗等[9]選擇了年齡在6個月～2歲的呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎住院患兒110例，采用隨機數(shù)學(xué)表法分為觀察組56例和對照組54例，2組患兒均給予對癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用妥洛特羅貼劑0.5mg/片，1次/晚，對照組則給予鹽酸丙卡特羅口服液，療程均為7d；結(jié)果顯示觀察組患兒的咳嗽、氣喘、肺部啰音消失天數(shù)，X線胸片吸收天數(shù)和住院天數(shù)均明顯小于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），觀察組總有效率92.86%高于觀察組77.78%（P<0.05）。在吳烈霞[13]的研究中，選擇了年齡在2個月～2歲的毛細(xì)支氣管炎住院患兒160例，采用隨機數(shù)學(xué)表法分為2組(n=80)，2組患兒均給予抗感染、霧化吸入布地奈德等常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用妥洛特羅貼劑0.5mg/片，每晚1次;對照組則給予沙丁胺醇霧化吸入，0.02mL/（kg·次），2次/d，療程均為3～5d；結(jié)果顯示觀察組患兒的咳嗽、哮鳴音消失天數(shù)和住院天數(shù)均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?？梢娡茁逄亓_貼劑在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的治療中，與霧化吸入和口服β2受體激動劑比較，在緩解臨床癥狀和肺部體征、縮短住院時間等方面，其療效更為優(yōu)越。

妥洛特羅貼劑在開發(fā)之初，是以緩解哮喘癥狀為目的，該制劑在哮喘治療方面得到了廣泛應(yīng)用，日本兒童支氣管哮喘指南已將其作為一線支氣管舒張劑使用，因其有預(yù)防“晨降”、24h維持有效血藥濃度、副作用輕的特點，近年來國內(nèi)已廣泛應(yīng)用于兒童喘息性疾病的治療[1]。毛細(xì)支氣管炎患兒夜間、晨起易喘憋加重[14]，晚上入睡前使用妥洛特羅貼劑，對清晨氣喘的發(fā)作能很好地預(yù)防、減輕。王艷麗等[15]的研究表明在2個月～2歲嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的治療中，妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入布地奈德和異丙托溴銨能減輕呼吸道癥狀對夜間睡眠的影響，明顯改善肺功能，有效擴張支氣管，改善氣道阻塞。

4 妥洛特羅貼劑治療毛細(xì)支氣管炎的使用療程和安全性

對喘息性疾病的治療，妥洛特羅貼劑的療程大多為2～4周[1]，在急性毛細(xì)支氣管炎中的使用療程國內(nèi)尚無統(tǒng)一意見，根據(jù)現(xiàn)有的報道使用7～10天是安全的[9-11]，最小使用年齡為2個月[13-15]，大多未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

目前，妥洛特羅貼劑在治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中常見的不良反應(yīng)是局部皮膚瘙癢、發(fā)紅、紅疹、水皰，但程度較輕，在揭去后能迅速消失；偶見煩躁、易怒、嘔吐、腹瀉以及震顫、心悸的報道[15-16]。

綜上所述，妥洛特羅透皮貼劑因其獨特的釋放系統(tǒng)，使藥物劑量緩慢釋放，睡前貼用后清晨血藥濃度達(dá)峰值，藥物濃度穩(wěn)定，藥效持續(xù)24小時，使用方便、安全、依從性好。與傳統(tǒng)的霧化吸入和口服β2受體激動劑比較，在緩解臨床癥狀和肺部體征，特別是改善夜間睡眠質(zhì)量等方面，其療效更為優(yōu)越，同時能明顯改善患兒肺功能。妥洛特羅透皮貼劑輔佐治療毛細(xì)支氣管炎，尤其是對霧化吸入和（或）口服困難的患兒提供了一種新的臨床選擇。

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《當(dāng)代介入醫(yī)學(xué)電子雜志》征稿函

《當(dāng)代介入醫(yī)學(xué)電子雜志》是由國家衛(wèi)生和計劃生育委員會主管，中國醫(yī)師協(xié)會和人民軍醫(yī)出版社主辦，人民軍醫(yī)電子出版社出版的多媒體醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)電子期刊；由“醫(yī)視界”承辦，《當(dāng)代介入醫(yī)學(xué)電子雜志》編輯部編輯發(fā)行。其國內(nèi)統(tǒng)一刊號為：CN11-9353/R；國際標(biāo)準(zhǔn)刊號為：ISSN 2095-834X。本刊于2015年4月創(chuàng)刊，官網(wǎng)同時上線。

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