盧周舟，童嘉毅

(東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

冠狀動脈微循環(huán)障礙的檢測與治療

盧周舟，童嘉毅

(東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009)

冠狀動脈微循環(huán)比起可以在造影下觀察的心外膜冠狀動脈而言，在心肌中的分布要廣泛得多，但他們不能在造影下可見。過去因為技術的原因，人們沒有認識到冠脈微循環(huán)的臨床意義，然而在近些年里，越來越多證據(jù)表明，冠狀動脈微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)的異?？赡軐е滦募∪毖踔列呐K功能障礙。作者綜述了近年來冠狀動脈微循環(huán)障礙的檢測及治療的進展。

冠狀動脈微循環(huán)障礙; 檢測方法; 治療； 預防； 文獻綜述

心外膜冠狀動脈血管的結(jié)構(gòu)和功能上的改變，是心肌缺血、心絞痛癥狀的最頻繁和最重要的原因。然而，近年來越來越多的研究表明,冠狀動脈微循環(huán)的異常也會導致冠脈血流(coronaryblood flow，CBF)的降低并導致心肌缺血[1-2]。在大心外膜冠狀血管(直徑>500 mm)沿著血液流動的方向壓力損失是微不足道的，冠脈微循環(huán)是冠狀動脈阻力的主要來源：20%～30%阻力來源于前小動脈(直徑在100～500 mm)，40%～50%阻力來源于微小動脈(直徑<100 mm)[3]。冠狀動脈內(nèi)血流增加時毛細血管造成的阻力是冠脈血流阻力的主要來源，且限制了CBF的最大值,毛細血管的數(shù)量與冠脈血流增加情況下的CBF的數(shù)值成正比。

微血管性心絞痛(microvascular angina，MVA)是由于冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)造成心肌灌注不足從而引發(fā)的一系列心肌缺血癥狀，最近研究發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴的功能障礙性血流失調(diào)導致的MVA與不良的心血管事件密切相關，包括心源性猝死、心功能不全、微管性心肌梗死、腦卒中等[4]。

1 CMVD的檢測方法

在臨床上，絕大多數(shù)CMVD患者的臨床癥狀缺乏特殊性，因此掌握患者是否存在心肌缺血證據(jù)尤為迫切，許多檢測手段應運而生?？梢钥隙ǖ氖牵壳皼]有任何一種檢測手段可以替代冠狀動脈造影對評估心外膜大血管是否存在狹窄的地位，但對于0.5 mm大小以下的小血管及冠狀動脈微循環(huán)的情況評估，冠狀動脈造影顯得捉襟見肘[5]。近年來的技術進步引發(fā)了一些侵入或非侵入性成像技術的發(fā)展，一些能夠充分評估CMVD的可靠方法應運而生。

1.1 有創(chuàng)檢測手段

局部心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)是指每克心肌每分鐘單位體積的血流量。CMVD時，當MBF不能隨需求增加而增加，供需平衡被打破，繼而便會引起心肌缺血的發(fā)生。評估這種代償反應的能力，可通過特定的設備使用介入的方法，測定靜息狀態(tài)下MBF和最大舒張狀態(tài)下MBF(靜脈內(nèi)給予血管擴張劑)的比值即為冠狀動脈血流儲備(coronaryflow reserve，CFR)。不同的量化方式，CFR會在正常范圍內(nèi)出現(xiàn)輕微的變化，但如小于正常值2.0～2.5時通常被認為是異常的[6-7]。如果冠狀動脈(心外膜)存在明顯管腔狹窄時，CFR值會明顯降低；但如果不存在心外膜冠狀動脈明顯的狹窄，CFR值的降低則可以反映冠狀動脈微循環(huán)功能的異常。

1.1.1冠脈內(nèi)多普勒超聲(intracoronary Doppler，ICD) ICD可以利用多普勒原理直接測量單根心外膜的動脈CBF的速度，根據(jù)多普勒方程，通過確定產(chǎn)生的頻移發(fā)射和返回的超聲波不難推斷出血液流動的速度和方向[8]。ICD含有一個壓力傳感器可以測量冠脈血壓,通過CBF流速和選定血管橫截面積的乘積描述該血管的CBF。多普勒速度波形的一些特定的特征被用來推斷微血管損傷信息,特別是舒張期血流的減速時間(deceleration time of diastolic flow，DDT)反映了微血管順應性的變化?？焖傺鞯臏p速確實可以視為一個冠狀動脈微血管阻力增加的跡象，反映了小血管狹窄的早期變化[9]。

1.1.2校正的TIMI幀數(shù)(CTFC) TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分級具有明顯的絕對性和主觀性，而CTFC在評價冠脈血流、CMVD等方面的價值越來越引起人們的注意。CTFC的計算，應先算出造影劑從一段冠脈血管頭端開始造影劑著色至末端著色顯影，即TIMI幀數(shù)(TFC)。左前降支的TFC除以1.7[10]所得結(jié)果即是CTFC。Goel等以CTFC方法證實，緩慢冠脈血流現(xiàn)象(phenomenon of slow coronary flow)是心肌缺血的標志，該研究納入了207位考慮冠心病為可疑診斷的病人，為其行冠狀動脈造影后，發(fā)現(xiàn)87%的慢血流病人有典型的心絞痛癥狀，其中心外膜冠脈血流正常的病人32%有心絞痛癥狀[11]。換言之，Goel等利用CTFC證實了MVA與冠脈慢血流及CMVD存在必然聯(lián)系。所以CTFC可以視為CMVD的一項行之有效的檢測指標。

1.1.3微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR) IMR被定義為遠端冠狀動脈壓力乘以冠脈充盈平均時間(Raquel等[12]在其研究中發(fā)現(xiàn)IMR最好使用同時帶有壓力傳感器及熱敏探頭的設備進行測量，而分次使用不同導絲分別測量壓力及溫度則會帶來誤差)。由于冠脈充盈時間與冠脈單位面積血流量呈反比，IMR可以很好反映冠脈微循環(huán)阻力(coronary microvascular resistance，CMVR)[13]。相比CFR而言，IMR并不受中度到重度既存的冠脈狹窄的影響，仍然可以較為精確測定CMVR[14]；在更嚴重的血管狹窄情況下，冠脈血流是受側(cè)支循環(huán)影響的，但IMR可以矯正這一誤差[15]。

1.2 無創(chuàng)檢測手段

1.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動圖 經(jīng)胸廓的多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)是通過一種間接測量CBF的方法，來完成對CBF速度的測量。CMVD的觀察通?？梢酝ㄟ^評估左前降支來完成，它具有比其他冠狀動脈更具象的特點；一些病人也可以評估左回旋支或后降支[16-17]。彩色多普勒血流(血流速在12～16 cm·s-1)顯像可指導冠狀動脈成像。高頻探頭(5～7 MHz)用于觀察接近胸骨的前降支中后段；低頻探頭(3.5 MHz)用于觀察胸腔更深層的后降支和回旋支。CBF速度通過波多普勒超聲心動圖對脈沖的測量而得到，選取一段樣本長度在3～4 mm的動脈顏色信號，入射角保持盡可能小(低于40°)。需計算在基線和血管舒張劑刺激CBF流速，通常是取連續(xù)3次心臟周期數(shù)值的平均值。CFR即可通過計算在血管舒張藥刺激下,冠脈充血的舒張期流速峰值與基線流速的比來求得。值得注意的是，在使用血管舒張劑的過程中必須保證基線數(shù)據(jù)、使用設備，包括樣本長度及速度單位的一致。TTDE在評估CMV和CFR時，完全非侵入性、床邊簡單易行、不耗費時間、便宜、重復性是它明顯的優(yōu)勢。但是這一方法的局限性在于，只有當評估LAD動脈CMV才有足夠可靠性；一個有價值的回聲窗口不可能適合所有的病人；操作熟練者不足等方面[18]。

1.2.2心肌聲學造影(Myocardial contrast echocardiography，MCE) MCE是一種非侵入性成像技術，它利用靜脈注射微泡材料作為對比劑，來評估MBF。微泡顯影的可視化是由于特殊的超聲與微泡的交互作用為基礎。微泡散射超聲波而產(chǎn)生的信號可以被超聲心動圖檢測到。微型氣泡是由高分子量氣體(氮氣或氟碳氣體)封裝在一個磷脂或白蛋白外殼中，它們不能夠穿過內(nèi)皮細胞層[19]。在周圍靜脈注射時微泡混合著鮮血到達右心室,然后由于其小尺寸(1.18 mm)，他們自由地通過肺毛細血管到達左心室腔和冠狀動脈循環(huán)，描繪MBF的分布。來自微泡的超聲信號和它們在血液中濃度成正比。持續(xù)靜脈注射時，信號強度與心肌血流容量(myocardial blood volume,MBV)和MBF正相關。因此，由于功能失調(diào)或損傷微循環(huán)供血的心肌區(qū)域會出現(xiàn)完全或部分非乳白色影(即顯示灌注缺陷)。由MCE法反映的心肌灌注可以基于評分系統(tǒng)用一種半定量的方法進行評估，每個16或17心肌節(jié)段在正常、減少/延遲顯影及完全呈非乳白色影分別記1、2及3分。此外，灌注缺陷可以通過測量缺陷心內(nèi)膜的長度與心內(nèi)膜邊界總長度的比值或透壁的區(qū)域與心肌壁面積的比值來衡量。繪制微氣泡強度隨著時間推移的曲線，定量衡量MBF也可以如下計算:y(t)=A(1-e-βt)，y是信號強度，A代表穩(wěn)定水平時亮度(即代表MBV)，β反映由微泡造成亮度上升的速率，t代表超聲發(fā)射間隔時間。MBF可靠的計算方法是A*β[20]。

1.2.3PET 用PET檢查，注射血管舒張劑時最大CBF下局部冠脈微循環(huán)血流、CFR，方法為在左心室進行PET定位，透視顯影同時進行20 min左右的動態(tài)顯像，校正組織衰減散射，消除放射性分布差異造成的影響。20 s內(nèi)勻速注射13N-NH3·H2O(注射計量約0.25 mCi·kg-1)，同時對心肌血流動態(tài)圖像進行采集，MBF可在約50 min后獲得[21]。

此外，磁共振顯像(MRI)以及其聯(lián)合放射性微球技術也日趨成熟，也可以輔助了解心肌微循環(huán)灌注。

2 CMVD的預防及治療

2.1 藥物的預防及治療

2.1.1抗血小板 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑選擇性阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，防止血管假性血友病因子(VWF)、纖維蛋白原、纖維連接蛋白及玻璃體結(jié)合蛋白與激活的血小板結(jié)合，從而起到抑制血小板聚集的作用，進而防止形成血栓。Montalescot等在ADMIRAL研究中發(fā)現(xiàn),應用阿昔單抗能改善冠脈微循環(huán)灌注和減少主要的心臟不良事件的發(fā)生[22]。目前，臨床上廣泛使用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班，被用來預防高風險的冠脈介入患者的CMVD。

2.1.2擴血管 冠狀動脈再灌注后注射腺苷具有冠狀動脈擴張的效應，研究證明可以預防CMVD及改善心肌收縮功能。Kloner等分析了AMISTAD Ⅱ研究，發(fā)現(xiàn)AMI患者在一定時間內(nèi)應用腺苷行擴管治療能夠明顯增加存活率，并減少心臟事件的發(fā)生及改善預后[23]。

2.2 非藥物預防及治療

主動脈內(nèi)球囊反搏被證明可提高罪犯病變血管的側(cè)支循環(huán)，進而改善冠狀動脈微循環(huán)血供，改善心肌缺血。

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)中使用遠端保護裝置(distal protective devices，DPD)以及應用X-Sizer導管，被認為可以改善PCI過程中造成的CMVD。Silva-Orrego等的研究發(fā)現(xiàn)，在對STEMI患者行介入治療中使用DPD可以減少微血栓栓塞的發(fā)生，并能顯著改善心肌灌注[24]。然而DPD及X-Sizer導管在再灌注治療中仍沒有規(guī)范化的使用標準，這需要DPD裝置的不斷完善以及進一步大規(guī)模臨床循證醫(yī)學的研究證明其確實安全可靠。

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2015-02-03

2015-03-23

國家自然科學基金資助項目(6590000026)

盧周舟(1989-)，男，江蘇淮安人，在讀碩士研究生。E-mail:13621589052@163.com

童嘉毅 E-mail:13701464321@163.com

盧周舟,童嘉毅.冠狀動脈微循環(huán)障礙的檢測與治療[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2015,34(4):657-660.

R541.4

A

1671-6264(2015)04-0657-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．036