朱海雪，徐秋貞

(東南大學附屬中大醫(yī)院醫(yī)學影像科,江蘇南京 210009)

·綜 述·

低劑量螺旋CT肺癌篩查研究現狀及進展

朱海雪，徐秋貞

(東南大學附屬中大醫(yī)院醫(yī)學影像科,江蘇南京 210009)

近年來隨著環(huán)境與空氣質量的不斷下降，肺癌死亡居高不下，已躍居全球范圍內癌癥死因的首位，而在我國近兩年肺癌已成為惡性腫瘤死亡之首，且絕大部分肺癌發(fā)現時已到中晚期，其5年生存率在15%左右。盡管肺癌的5年生存率極低，但是由于早期肺癌篩查在美國的開展，早期肺癌5年生存率已達到90%以上，因此早診斷、早治療是提高肺癌患者生存率的關鍵。低劑量螺旋CT應用于肺癌的早期篩查，其隨機對照試驗研究結果顯示可降低20%肺癌死亡率，本文中作者主要就低劑量螺旋CT肺癌篩查的現狀、問題及最新研究進展進行綜述。

低劑量螺旋CT； 肺癌； 篩查

肺癌作為當今社會威脅人類生存健康的首要癌癥死亡原因，其極低的5年生存率是其高致死率的重要因素。而對于絕大多數患者，造成這個結果的主要原因則是對應的更低的早期診斷率。故而，在加強預防的同時，目前當務之急則是提高肺癌的早期診斷率。在眾多肺癌早期篩查的可行方案中，目前關注最高的則是通過低劑量螺旋CT(LDCT)進行肺癌篩查，因為其較高的病灶檢出率、準確的解剖學定位以及快捷方便的操作技術，使之更適合在高危人群中推廣。

1 肺癌篩查的現狀及背景

1.1 肺癌篩查的必要性

近年來工業(yè)化社會的發(fā)展及環(huán)境空氣質量的下降，肺癌的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢。目前在全球范圍內，肺癌在引起男性癌癥死亡原因中位于首位，在女性中位列第2[1]。據統(tǒng)計，在美國每天約有450人死于肺癌，其數量在乳腺、直腸及前列腺相關癌癥的總和之上[2]。統(tǒng)計結果顯示，在中國肺癌無論從性別還是地域而言，均為造成癌癥死亡的首要原因[3]。肺癌的死亡率如此之高與其確診病例的5年低生存率相關，肺癌的5年生存率在各個國家不盡相同，普遍在5%～15%之間[1，4]。

造成肺癌如此之低的5年生存率，歸根究底是早期肺癌的檢出率低。有關臨床研究顯示，絕大數的早期肺癌(尤其是ⅠA期)是沒有明顯臨床癥狀的，因而當已有相關癥狀的患者前去就診時絕大多數已發(fā)展至中晚期，而此階段的患者中適合通過手術進行治療的比例不足25%[5]。已有相關研究表明，在美國只有15%的肺癌患者能夠在早期得到診斷，而約有50%的患者在確診時已發(fā)展至Ⅳ期[4]。由此可知，要降低肺癌死亡率并改善肺癌患者的生存質量，主要是提高肺癌的早期診斷率。日本一項在日立醫(yī)療領域的LDCT肺癌篩查的長期預后調查顯示，對于ⅠA期接受手術治療的患者，其5年生存率可高達97%[6]。

1.2 LDCT肺癌篩查的現狀

吸煙在造成肺癌的危險因素中尤為重要，在肺癌的一級預防措施中戒煙不容忽視。然而想要在短期內降低煙草的流行率存在非常大的困難[7]，而相關研究也顯示，對于有過長期吸煙史的人群，無論戒煙與否，其發(fā)生肺癌的危險性仍較從不吸煙者普遍增高。因此，要提高肺癌患者的生存率及生存質量，關鍵是要改進技術，提高早期肺癌的檢出率。

目前早期肺癌的檢出主要依靠肺癌篩查。肺癌篩查的概念最早出現于20世紀50年代，由Mayo在他的有關肺癌篩查項目(Mayo lung pro LP)中提出[8]，而這也是早期最有權威的肺癌篩查研究。該研究的主要原理是將胸片X線(Chest X-ray)與痰細胞學檢查相結合，并將所得結果與非篩查組進行比較，從而得出結論[9]。近年來，鑒于 CT技術的不斷提高與發(fā)展，兼之胸片X線的低敏感性及特異性、高漏診或誤診率以及痰細胞學檢查的局限性[10]，因此就現階段而言，關于早期肺癌篩查的討論熱點主要是LDCT肺癌篩查，而其作為肺癌二級預防的重要地位也已經在許多國家和地區(qū)得到認可。

2 LDCT肺癌篩查技術

2.1 技術簡介

LDCT應用于肺癌篩查的方案首次提出始于20世紀90年代[11]，而關于LDCT的肺癌篩查的文獻報道近年來也是大量涌現。在掃描過程中，LDCT進行肺癌篩查的主要原理是利用其放射線劑量與管電流的線性關系，當保持其他參數不變時，通過降低管電流和管電壓來降低放射劑量。而肺作為具有天然良好的密度對比的含氣組織，可在保持掃描圖像質量的同時降低掃描劑量，從而實現薄層重建，使LDCT應用于肺癌篩查成為可能[12]。

對于相關技術要求，雖然目前研究采用的掃描參數有所差異，但在選用掃描方式時主要是綜合輻射劑量與病灶顯示兩方面進行考慮，原則上選擇輻射劑量最小并且能夠顯示出早期微小病灶的掃描序列式是最優(yōu)的方案。目前國內外對于參數的選擇存在一些細微的差別，但總體差異不大，多數的掃描參數選擇范圍如下：掃描層厚5～10 mm、螺距1.0～1.5、電流10～30 mA、電壓120 kV。

2.2 受試人群的選擇

鑒于LDCT的特有的X線生物學特性，兼顧其成本收益，LDCT肺癌篩查的相關研究項目主要在高危人群中開展。目前對于LDCT篩查肺癌的研究較多，根據研究方向側重點的不同，對于人群的選擇標準也存在一些差異，但主要還是集中根據年齡及吸煙情況進行劃分選擇，也有少數研究將性別差異納入其中，本文中暫不予討論。

在相對早期的法國Blanchon等[13]的肺癌篩查研究項目中，其選擇受試對象的年齡在50～75歲之間，且有持續(xù)吸煙史(要求每天吸煙大于15支、持續(xù)20年或之前有吸煙史但戒煙不超過15年)的無癥狀人群；日本一項在日立醫(yī)療領域的LDCT肺癌篩查的長期預后調查[6]的研究對象為年齡在50～69歲的無癥狀人群；而在紐約的ELCAP研究項目[14]中，選擇受試者的年齡在60歲以上，同時每年吸煙大于等于10包的人群；在一項調查以色列人LDCT篩查肺癌的收益成本研究[15]中選擇的人群則為45歲以上并有中-重度吸煙史的人群；而在另一項LDCT篩查早期肺癌臨床意義及收益成本的研究[16]中，選擇人群則為55歲以上，目前吸煙或存在10年以上或20包·年-1吸煙史且無其他惡性腫瘤的無癥狀人群；歐洲一項有關LDCT肺癌篩查研究[17]則選用的是55～69歲，大于20包·年-1的吸煙史且無癥狀的人群。而在諸多研究中影響最為廣泛的美國2011年報道的全國肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial，NLST)項目中[18]，選擇的研究對象為年齡在55～74歲且吸煙史大于30包·年-1的無肺癌病史的無癥狀人群。

以上研究的篩查人群選擇雖然略有差異，但總體范圍仍固定在一個區(qū)間內，即年齡區(qū)間在55～75歲并且有長期吸煙史的無癥狀人群是進行LDCT篩查的主要高危受試人群。

2.3 相關研究進展

在目前諸多關于LDCT肺癌篩查的研究中，已廣泛認可并產生實際影響效應的是美國2011年報道的NLST項目，該項目一共選取的受試人數為53 454人，是目前為止所有隨機對照試驗中樣本研究量較大并且結果已經公布的的研究項目。該研究的平均隨訪時間為6.5年，通過每年1次的定期隨訪篩查，對比LDCT與X線的結節(jié)檢出率、最終的肺癌診斷數及肺癌死亡率。在該試驗中，通過LDCT與X線胸片診斷的人數分別為1 060人與941人。該項目最終得出的結果顯示，LDCT篩查組的肺癌死亡率為247人·10萬人年-1，而X線胸片篩查組則為309人·10萬人年-1，通過比較發(fā)現，LDCT在降低肺癌死亡及總死亡率上存在顯著成效，而其總死亡率的降低則主要歸因于肺癌死亡的降低[18]。該研究首次有力證實了LDCT肺癌篩查可以降低肺癌死亡率，在此領域具有里程碑式的意義。2013年，美國癌癥協會和美國預防衛(wèi)生服務工作組已認可對高危人群進行LDCT肺癌篩查的提議[19-20]，這也標志著LDCT肺癌篩查時代的到來。

2.4 篩查結果的處理

對于LDCT肺癌篩查發(fā)現結節(jié)的后續(xù)處理是目前研究的重點，因為這關系到患者的生存率及生活質量，故而，對于發(fā)現的陽性結果進行準確的鑒別并對之做出合理的處理，既是LDCT肺癌篩查的難點，同時也是其關鍵意義所在。

對于肺結節(jié)的診斷，目前研究指標主要包括其直徑、體積大小以及內部密度這3項。在已報道的相關基線肺結節(jié)的篩查率相關研究中，隨機對照和隊列研究實驗得出的結果分別為2%～30%、5%～51%[21]。此外，不同研究對于肺結節(jié)陽性指標的判斷也存在一定差異。例如，在NLST研究中將直徑≥4 mm的新生結節(jié)定義為陽性，而ELCAP 研究中其陽性的分界線則為5 mm，但在NELSON研究中則以結節(jié)的體積作為評估，其陽性標準為新生結節(jié)>500 mm3[22]。部分相關篩查研究中對于陽性結節(jié)的判定及處理原則[23]見表1。

表1 3組篩查試驗中有關陽性結節(jié)的判定及相關處理原則

Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

在相對較早期的一些研究中，對于非實性結節(jié)的關注度涉及較少。而隨著近幾年肺癌篩查研究的大量涌現，研究者們對于結節(jié)本身的性質與肺癌分型的關注度有所提高，尤其是隨著近幾年有關各類型肺癌分占比例的變化，肺癌的分類方法也發(fā)生變化，由此也導致了研究者們對于早期結節(jié)的分型處理也有了更多的認識，根據V.1.2014 NCCN肺癌篩查指南，在放射診斷醫(yī)師的報告中應體現出所有結節(jié)的以下特征:大小、密度、鈣化形式脂肪含量、形狀、邊緣、肺段位置、圖像所在層數和近期變化比較；而對于篩查中所發(fā)現的結節(jié)判定及處理原則也做出了相應改動[24](表2)。

表2 結節(jié)診斷簡略匯總(改編自NCCN指南線)

Tab 2 Diagnosticwork-upsummary (adapted from NCCN guidelines)

3 LDCT肺癌篩查存在的問題

3.1 假陽性與過度診斷

雖然關于LDCT肺癌篩查的可靠性已有大量研究報道證實，特別是對于ⅠA期肺癌，LDCT更是表現出較高的檢出率[11]。然而，伴隨著少數惡性結節(jié)檢出的同時，許多良性結節(jié)以及大量性質難以確定的結節(jié)也隨之檢出，過高的假陽性率也因此難以避免。在前文提到的NLST研究中，實驗得出LDCT組的3輪陽性結節(jié)篩查率分別為27.3%、27.9%和16.8%，其總陽性率為24.2%，在這其中的假陽性結節(jié)比例高達96.4%[18]。由于許多患者在檢出陽性結節(jié)后要進行后續(xù)檢查，這無疑會給受試者帶來心理與經濟的雙重負擔。而在基線篩查的隨機對照實驗中，相關Meta分析研究也表明干預組的假陽性危險度明顯高于對照組[25]。綜上所述，篩查過程中居高不下的假陽性率是目前多數研究者面臨困擾的問題。

與此同時，過度診斷也是LDCT肺癌篩查中一個不可忽視的問題。目前，長期隨機對照實驗(randomized controlled trials，RCT)作為估計過度診斷在肺癌篩查中作用的主要方法已有相關研究進行報道[26]。在日本早前一項有關LDCT與X線胸片肺癌篩查靈敏性與特異性對比的研究中，通過長期隨訪平行對照組，比較各組發(fā)病率的檢測方法得出LDCT組與X線胸片組的靈敏度分別約為88.9%、78.3%，但當改用發(fā)生率的方法計算時得出的結果則分別為 79.5%、86.5%[27]，由此可見過度診斷的確在LDCT篩查中起到一定作用。

3.2 對受檢者的影響

對于接受LDCT肺癌篩查的患者，首先需要考慮的是對其的心理影響，其次則是日常生活的影響。有學者在對于受試人群選擇的研究中發(fā)現LDCT肺癌篩查的高陽性率對于受試人群的確存在一定的心理影響，容易給受試者造成情緒焦慮[28]。然而在有關其長期效應的研究報道中，則發(fā)現該焦慮或影響絕大多數均為短期效應[29]。目前為止，尚未有可靠研究證實肺癌篩查的陽性率是否對受試者有明顯生活質量上的影響。

在LDCT肺癌篩查對受試者日常生活的影響中，目前主要關注的是對其戒煙情況的影響。早前雖已有相關非對比性研究報道顯示，LDCT篩查受試者的總體戒煙率在10%以上[30]，特別是在結果異常的受試者中戒煙率值更高[31]；然而，在NELSON項目中，研究者在比較了550名結果陰性與440名結果不確定的男性受試者的調查問卷后發(fā)現，這兩者的戒煙率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)[32]。因此，對于LDCT篩查是否能夠影響戒煙率目前尚不足定論。

3.3 LDCT篩檢的成本效益

雖然大量的研究已經證實了LDCT肺癌篩查相對于非肺癌篩查明顯降低了肺癌死亡率，但是由于其較高的成本，故對于能否將之普遍應用于篩查仍存在較大爭議。且已有相關研究顯示，對于有過吸煙的人群而言，女性所患肺癌的比率約為11%，男性則相對較高約為17%，因而，要提高其成本效益，關鍵在于甄選合適的受試人群及受檢時間。

許多研究都已證實了LDCT肺癌篩查的必要性，一項有關以色列人LDCT肺癌篩查[15]的調查表明應當將其列入財政支出款項，早前也有國內相關研究指出，更低劑量的參數可應用于大規(guī)模的體檢[33]，美國目前數據估計也表明，LDCT肺癌篩查的確可以潛在之中避免相當一部分肺癌患者的死亡[34]。然而，考慮到其過高的成本，想要使之在全球范圍內廣泛應用依然存在較大阻力。

4 問題與展望

自2011年美國NLST有關LDCT肺癌篩查的研究項目報道以來，LDCT在肺癌篩查中的意義與地位已經得到廣泛認可，但對于LDCT的肺癌篩查依然有許多地方有待完善。除了在上文中已經提到的高假陽性率、過度診斷以及成本效益等有關問題外，在LDCT肺癌篩查的研究中，關于陽性結節(jié)的分型處理及肺癌早期生物標志物依然有待發(fā)掘。目前已有相關研究證實以GGO為主要特征的肺腺癌通常具有EGFR突變傾向，而對于結節(jié)中實性組分的間期性改變可能與p53基因的失活有關[35]；也有相關報道指出對于ALK陽性的非小細胞肺癌患者，其相關CT表現也具有一定的特異性[36]，這些都將對肺癌的早期診斷及相關治療給出意見。然而，由于目前尚未有足夠的前瞻性及隨機對照研究驗證，因而絕大部分早期肺癌標志物尚不能應用于篩查。

隨著CT檢查及處理技術的不斷提高，LDCT肺癌篩查中的各種不足也將得到不斷完善，尤其是近幾年對于肺結節(jié)體積測量研究的進展以及分子生物學中相關的敏感且具有特異性的早期肺癌生物標志物的應用，也給早期肺癌篩查帶來了新的轉機，這必將會為LDCT肺癌篩查及早期肺癌診斷帶來新的革新力量，成為LDCT肺癌篩查的新熱點。

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2015-02-04

2015-03-19

朱海雪(1988-)，女，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E-mail:jingxuetian@163.com

徐秋貞 E-mail：xuqiuzhen831@sina.com。

朱海雪,徐秋貞.低劑量螺旋CT肺癌篩查研究現狀及進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2015,34(4):660-665.

R734.2; R814.42

A

1671-6264(2015)04-0660-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04.037