李鈾 李春潔 孫軍 葉立 蘇毅 李龍江

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科（四川大學(xué)），成都 610041

口腔癌是一種常見的惡性腫瘤，目前口腔癌的治療方法多以手術(shù)治療為主，而術(shù)前對患者口腔癌侵犯范圍評估常對臨床醫(yī)師手術(shù)方式、切除范圍等選擇造成直接影響，如單純局灶擴(kuò)大切除、追加頸淋巴清掃或下頜骨切除等。而其中對下頜骨是否切除或者選擇的切除范圍對患者預(yù)后及生活質(zhì)量有著重要的影響。目前，臨床醫(yī)師對下頜骨切除與否或切除范圍的選擇多依靠影像學(xué)診斷。因此，本文通過系統(tǒng)評價的方法，對磁共振（magnetic resonance，MR）成像診斷口腔癌下頜骨侵犯的診斷價值進(jìn)行評估。

1 材料和方法

首先根據(jù)研究計劃制定詳盡的計劃書，并在整個系統(tǒng)評價過程中嚴(yán)格遵照計劃書執(zhí)行。在文獻(xiàn)納入排除、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取部分均由兩名研究者獨立完成，存在爭議處則討論解決。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)如下。1）研究類型：隊列研究設(shè)計的診斷性試驗；2）研究對象：術(shù)前病理證實為口腔癌并且懷疑有下頜骨侵犯，癌邊界距下頜骨2 cm以內(nèi)的患者；3）干預(yù)措施：運(yùn)用MR作為診斷方法；病理活檢證實存在口腔癌下頜骨骨侵犯作為金標(biāo)準(zhǔn)；4）結(jié)果指標(biāo)：真陽性數(shù)（true positive，TP）、假陽性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、真陰性數(shù)（true negative，TN）、假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）等。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選

采用MeSH主題詞與自由詞結(jié)合的形式進(jìn)行檢索，電子檢索數(shù)據(jù)庫包含：Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（ΕMBASΕ）、歐洲灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SIGLΕ）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；檢索時間截至2014年9月，檢索無語言限制。檢索主題詞包括：“oral neoplasm”，“neoplasm invasiveness”，“jaw”，“magnetic resonance imaging”，“sensitive and specificity”。同時手工檢索四川大學(xué)圖書館和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院圖書館館藏的19種中文口腔醫(yī)學(xué)期刊。通過檢索到的文獻(xiàn)題目及摘要初篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再閱讀其全文最終確定是否納入，并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤判斷。

1.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

對納入研究使用診斷性試驗質(zhì)量評價工具（QUADAS-2）評價條目進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價[1]。評價條目包括：1）患者是否為隨機(jī)或連續(xù)納入？2）是否避免了病例-對照設(shè)計？3）是否避免了不正確的排除？4）測試的影像學(xué)方法的診斷過程是否與金標(biāo)準(zhǔn)相獨立？5）金標(biāo)準(zhǔn)是否能準(zhǔn)確診斷該疾??？6）金標(biāo)準(zhǔn)的診斷是否受測試診斷方法的影響？7）金標(biāo)準(zhǔn)及測試診斷方法檢測患者疾病的時間間隔是否適當(dāng)？8）是否所有的患者接受了金標(biāo)準(zhǔn)的檢測？9）是否所有的患者均被納入了最終的數(shù)據(jù)統(tǒng)計？將各項內(nèi)容結(jié)果分為“是”、“否”、“不清楚”3種，并統(tǒng)計每一條目的結(jié)果分布情況。若某一部分中所有信號問題的回答均為“是”，則該部分的偏倚風(fēng)險評價的結(jié)果則為“低偏倚風(fēng)險”；若某一部分中只要有一個信號問題回答為“否”，則該部分的偏倚風(fēng)險則被記為“高偏倚風(fēng)險”；否則，偏倚風(fēng)險將被記為“偏倚風(fēng)險情況不清”，即“偏倚風(fēng)險中度”。

1.4 數(shù)據(jù)提取

用結(jié)構(gòu)式數(shù)據(jù)提取表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包含作者、發(fā)表時間、研究類型、患者性別、年齡、患病部位、接受MR檢查人數(shù)、TP、TN、FN、FP等反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)并繪制成表。

1.5 數(shù)據(jù)分析

異質(zhì)性分析采用I2檢驗以檢測各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)為α=0.10。若I2＞50%，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

Meta分析由Meta-Disc 1.4[2]完成。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，利用各納入研究的TP、FP、TN、FN計算合并敏感度（sensitivity，SΕN）、合并特異度（specificity，SPΕ）、合并陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、合并診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及95%可信區(qū)間（95%conf idence interval，95%CI）。同時繪制合并受試者工作特征曲線（summery receiver operating characteristic curve，SROC），并計算曲線下面積（area under curve，AUC）及Q*值（SROC曲線上當(dāng)SΕN等于SPΕ時的數(shù)值），同時計算其標(biāo)準(zhǔn)誤（standard error，SΕ）。

若單個Meta分析中納入研究數(shù)量超過10篇，則進(jìn)行Meta回歸分析以了解各研究中的臨床異質(zhì)性對Meta分析結(jié)果的影響。將發(fā)表年限（0=小于2000年；1=晚于或發(fā)表于2000年）、研究設(shè)計類型（0=回顧性研究，1=前瞻性研究）、骨侵犯患者比例（0=比例小于50%，1=比例大于等于50%）作為自變量，將各研究DOR作為因變量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和納入情況

通過文獻(xiàn)檢索共檢索出525篇相關(guān)文獻(xiàn)。通過初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章505篇，獲取全文20篇后進(jìn)一步閱讀全文，排除其中8篇研究對象包含了口腔癌以外的惡性腫瘤的文獻(xiàn)，最終共納入12項研究[3-14]。

2.2 納入研究的特征

在12項納入的研究中，共有5項前瞻性研究，7項回顧性研究。共包含476名患者，其口腔癌來源于口底、舌、下頜骨、牙齦、磨牙后墊、頰、唇等部位，其中454名患者接受了MR檢查。MR檢查中，MR的層厚選擇介于2.5～7 mm，使用磁場強(qiáng)度介于0.5～3 T。各納入研究均使用了病理學(xué)診斷作為最終的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，這454名患者中，216名患者術(shù)后通過病理證實有下頜骨骨侵犯。各納入研究的具體信息見表1，其中Brown等[3]的研究中接受MR的14名患者中有1名患者因最終結(jié)果模棱兩可而排除。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

在偏倚風(fēng)險評價方面，12項研究偏倚風(fēng)險情況均不清楚，即中度偏倚風(fēng)險。在研究類型方面，各研究均使用了隊列研究，因而均避免了病例-對照設(shè)計，具有良好的適應(yīng)性。由于納入研究數(shù)目較多，為確保納入研究的各臨床及方法學(xué)異質(zhì)性不影響最終結(jié)果，故進(jìn)行了Meta回歸分析，分析顯示納入研究的各臨床及方法學(xué)異質(zhì)性并不影響Meta分析的結(jié)果（表2）。

表2 Meta回歸結(jié)果Tab 2 Results of Meta-regression

2.4 Meta分析

Meta分析的結(jié)果顯示，MR對口腔癌下頜骨骨皮質(zhì)侵犯的診斷效能為：SΕN 0.779（95%CI：0.719～0.831），SPΕ 0.823（95%CI：0.767～0.870），+LR 3.442（95%CI：2.181～5.431），-LR 0.286（95%CI：0.181～0.451），DOR 25.702（95%CI：13.406～49.273），AUC為0.903 9，Q*值為0.835 4。

因僅有2項研究報告了MR在口腔癌下頜骨骨髓侵犯中的診斷效能，報告文獻(xiàn)較少，未行相關(guān)Meta分析。2項研究共報告了55人，其SΕN為0.838，SPΕ為0.722。

3 討論

口腔癌是人群中較為高發(fā)的惡性腫瘤[15]。由于口腔內(nèi)相對環(huán)境較小，且各種復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)彼此靠近，故口腔癌往往在原發(fā)灶的基礎(chǔ)上很快地侵犯周圍鄰近的結(jié)構(gòu)。而下頜骨作為頜面部唯一的可運(yùn)動骨，在口腔內(nèi)與各結(jié)構(gòu)如舌、頰、牙齦等距離均很接近，所以口腔癌極易接近下頜骨甚至直接與下頜骨相接觸，導(dǎo)致下頜骨的侵犯。下頜骨是口腔進(jìn)行咀嚼的重要結(jié)構(gòu)，牙齒附著于下頜骨，通過下頜骨的運(yùn)動行使咀嚼功能，同時人體面下1/3外形主要靠下頜骨的支撐起作用。同時下頜骨上附著頜面部各種肌肉以發(fā)揮其主要功能，如所連接的口底肌群則穩(wěn)固地懸吊舌體，保證呼吸道的通暢。因此下頜骨一旦受侵犯，即需要對下頜骨進(jìn)行切除，下頜骨的切除，即使是小范圍的部分切除，必然會影響下頜骨上某一重要結(jié)構(gòu)，直接降低患者咀嚼功能、言語功能及面部外形[16]。這些功能及美觀的障礙同時可能造成患者的心理障礙，影響到患者正常的社交等，極大地降低了患者術(shù)后生存質(zhì)量。所以為了避免各項不良后果，就要求臨床醫(yī)師盡可能的準(zhǔn)確判斷口腔癌的下頜骨侵犯情況以制定最佳手術(shù)方案。

僅靠口腔?？茩z查很難準(zhǔn)確地判斷口腔癌是否存在下頜骨侵犯情況，特別是口腔癌邊界離下頜骨較近者。所以鄰近下頜骨的口腔癌對下頜骨是否有侵犯，還需結(jié)合影像學(xué)檢查來進(jìn)一步判斷。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，能夠作為口腔癌術(shù)前影像學(xué)檢查的方式越來越多，如CT、MR等，能對口腔癌原發(fā)灶的范圍、轉(zhuǎn)移情況、下頜骨侵犯的情況有較好地顯示。因各大醫(yī)院設(shè)備條件及患者經(jīng)濟(jì)條件等限制，目前CT為口腔癌患者術(shù)前影像學(xué)檢查中較為普及的方式。但CT檢查擁有較大的輻射量，所以目前越來越多臨床醫(yī)師在對口腔癌術(shù)前影像學(xué)檢查中選擇使用MR。

MR主要通過磁共振的方法從人體中獲得氫原子核質(zhì)子電磁信號，進(jìn)而對人體信息進(jìn)行重建，以灰度的強(qiáng)弱代表電磁信號的強(qiáng)弱[17]。MR能夠更加清楚地顯示人體的組織結(jié)構(gòu)及病變范圍，其獲得的電磁信號來自于人體本身，無放射性，不需要注射放射性核素來獲取影像。在診斷口腔癌下頜骨侵犯時，骨皮質(zhì)侵犯的主要MR表現(xiàn)即是SΕT2和SΕT1圖像上出現(xiàn)低信號的下頜骨皮質(zhì)的缺損或連續(xù)性丟失，或是該部分被較低信號的癌信號所取代。而骨髓侵犯的MR表現(xiàn)即是SΕT2和SΕT1圖像上較高的脂肪信號的骨髓被癌信號的低信號組織所取代。

本研究結(jié)果顯示，在診斷口腔癌下頜骨皮質(zhì)侵犯時，其SΕN為0.779（95%CI：0.719～0.831），SPΕ為0.823（95%CI：0.767～0.870），可見MR能較好地診斷口腔癌的下頜骨骨皮質(zhì)侵犯。MR可以很好地顯示原發(fā)灶的情況、位置、大小等，而下頜骨的信號增強(qiáng)與原發(fā)灶存在明顯差異，所以能在重建圖像中清晰的判斷出二者的關(guān)系，判斷是否存在下頜骨侵犯。然而，MR診斷皮質(zhì)侵犯時同樣出現(xiàn)了部分的漏診，其主要原因是因為目前三維顯像技術(shù)中層厚的問題。當(dāng)口腔癌侵犯下頜骨程度范圍較小時，描層厚層可能大于骨侵犯的最大直徑，此時斷面上無法出現(xiàn)對該區(qū)域的侵犯情況的顯影而導(dǎo)致漏診。但是此類情況中，口腔癌的下頜骨侵犯往往較小，僅能侵犯下頜骨表面皮質(zhì)，MR的顯影雖無法具體顯示出口腔癌的下頜骨侵犯，但影像多可明確地發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶與下頜骨彼此緊密連接。因此臨床醫(yī)師手術(shù)時可選擇性對毗鄰的下頜骨進(jìn)行打磨，進(jìn)一步避免因MR漏診引起的不完全切除。而在特異度方面，MR因靠組織所提供氫核質(zhì)子信號的高低而形成不同密度影像，人體組織中，若與口腔癌氫核質(zhì)子的信號相當(dāng)?shù)慕M織出現(xiàn)于鄰近于原發(fā)灶的下頜骨中時，極易導(dǎo)致MR的誤診。如口腔癌常出現(xiàn)癌周圍的炎癥，鄰近下頜骨的炎性反應(yīng)常引發(fā)水腫，使得周圍組織的信號增高，使得下頜骨在口腔癌無明顯侵犯的情況下出現(xiàn)與原發(fā)灶相當(dāng)?shù)男盘柖鴮?dǎo)致誤診。

增強(qiáng)后的MR相比于未增強(qiáng)的MR來說，其原發(fā)灶的信號明顯提高，與下頜骨不同信號差異更加明顯，影像學(xué)的表現(xiàn)差異更易被臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)。另一方面，如上述所說下頜骨的炎性反應(yīng)造成了下頜骨部分與原發(fā)灶相似的信號，這些信號也隨著增強(qiáng)MR而增強(qiáng)，與原發(fā)灶未能出現(xiàn)明顯的反差，因此對于誤診來說，增強(qiáng)與否所帶來的影響并不大。

在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯時，因為報道較少，2篇文獻(xiàn)共報告了55人，其SΕN為0.838，SPΕ為0.722。其綜合診斷效能有了一定提升。這是因為當(dāng)口腔癌侵犯至下頜骨骨髓時，往往病變已出現(xiàn)較大面積的骨質(zhì)侵犯，這使得因MR的層厚因素引起的漏診率大幅降低。同時由于MR根據(jù)氫核質(zhì)子信號強(qiáng)度進(jìn)行診斷，下頜骨骨髓內(nèi)的氫核質(zhì)子信號強(qiáng)度顯影較骨皮質(zhì)明顯上升。但在診斷骨髓侵犯時特異度值較診斷骨皮質(zhì)時特異度有所下降，同樣是因為骨髓內(nèi)氫核質(zhì)子信號強(qiáng)度較骨皮質(zhì)易顯影而出現(xiàn)了錯誤的判斷。MR在診斷口腔癌骨髓侵犯方面，總的來說，還需要更多的臨床資料來分析評價。

結(jié)合目前所得數(shù)據(jù)。MR在診斷口腔癌下頜骨侵犯中具有一定價值，可被臨床醫(yī)師采用作為口腔癌下頜骨侵犯的術(shù)前檢查證據(jù)之一。

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