馬麗娜，于生元，劉若卓，付希濤

血清血管內(nèi)皮生長因子對(duì)POEMS綜合征的早期診斷

馬麗娜1，于生元1，劉若卓1，付希濤2

目的 探討血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)在鑒別綜合征和周圍神經(jīng)病中的作用。探討檢測血清VEGF對(duì)POEMS綜合征早期診斷的價(jià)值。方法 收集2012-06至2014-06解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者30例，POEMS綜合征作為病例組(12例)，周圍神經(jīng)病作為對(duì)照組(18例)。分別于治療前晨起空腹用肝素抗凝管采集患者外周血5 ml，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清VEGF水平。比較兩組患者的血清VEGF值。結(jié)果 病例組患者血清VEGF的平均值為(687.85±179.07)pg /ml(正常值的4.8倍)，對(duì)照組患者血清VEGF的平均值為(301.07± 112.53) pg /ml(正常值的2.1倍)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.783，P<0.01)。血清VEGF 診斷POEMS 綜合征的曲線下面積為0. 970，95%CI(0.751～1.000)，由ROC 曲線可得VEGF 最優(yōu)Cutoff 值為409.33 pg /ml，敏感度為1.000，特異度為0.800，準(zhǔn)確度0.968。結(jié)論 VEGF是 POEMS 綜合征非常重要的血清學(xué)標(biāo)志物，有助于鑒別POEMS 綜合征和周圍神經(jīng)病。血清VEGF值越高越支持POEMS綜合征的診斷。

POEMS 綜合征；血管內(nèi)皮生長因子；周圍神經(jīng)病

POEMS 綜合征是一種由單克隆漿細(xì)胞增生引起的涉及多系統(tǒng)的副腫瘤綜合征。在臨床上，屬于一種少見的涉及多系統(tǒng)的綜合征。POEMS綜合征在1958年由Crow首次描述, 1969年Fukase將其作為一個(gè)獨(dú)立的綜合征提出[1]。該病好發(fā)于45歲左右的男性，臨床表現(xiàn)除多發(fā)性神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌障礙、單克隆γ球蛋白和皮膚改變五大特征外，還有視盤水腫、組織水腫、胸腔積液、腹水、血小板增多癥、骨硬化性骨髓瘤、Castleman病、紅細(xì)胞增多、血栓形成傾向、貧血、杵狀指和白指甲等。其發(fā)病機(jī)制尚不明確[2]。POEMS綜合征的早期診斷率低、誤診率高，近幾年關(guān)于該病的報(bào)道日益增多。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高了血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)升高在POEMS綜合征診斷中的地位，已經(jīng)將其作為一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)提出[2, 3]。目前，許多專家認(rèn)為，POEMS綜合征患者血清VEGF高表達(dá)，可能是其病理生理機(jī)制，且與其活動(dòng)性密切相關(guān)[4-6]。本研究進(jìn)行回顧性分析，檢測POEMS 綜合征患者與周圍神經(jīng)病患者的血清VEGF值，分析血清VEGF 值在POEMS 綜合征與周圍神經(jīng)病鑒別診斷中的作用，旨在證明血清VEGF值在POEMS綜合征早期診斷與鑒別診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2012-06至2014-06在解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院30例患者，其中診斷為POEMS綜合征患者12例作為病例組。POEMS綜合征患者均滿足Dispenzieri 2014版診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。診斷為周圍神經(jīng)病的患者18例為對(duì)照組，包括糖尿病性周圍神經(jīng)病8例，慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)4例，吉蘭巴雷綜合征(GBS)4例，副腫瘤綜合征2例。病例組12例中，男9例，女3例，年齡40～60歲，平均(51.3±7.1)歲。對(duì)照組18例中，男12例，女6例，年齡46～68歲，平均(53.7±8.1)歲。兩組性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測標(biāo)本采集 所有患者均于入院次日晨時(shí)空腹抽取外周靜脈血5 ml，用肝素抗凝管保存，2 h內(nèi)3000 r/min離心分離血清10 min，-80 ℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 VEGF值檢測 在室溫下融化血清標(biāo)本，選用人VEGF定量酶聯(lián)檢測試劑盒檢測各標(biāo)本的VEGF水平值。所有標(biāo)本均采用同一批試劑盒來檢測VEGF值，以避免檢測受不同批次試劑盒因素的影響。

2 結(jié) 果

病例組血清VEGF值為(687.85±179.07)pg /ml，顯著高于對(duì)照組(301.07± 112.53) pg /ml，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.783,P<0.01)。對(duì)兩組的血清VEGF檢測值進(jìn)行ROC曲線評(píng)價(jià)，見圖1。曲線下面積為0.970，95%CI(0.751～1.000)，由ROC 曲線可得VEGF 最優(yōu)Cutoff 值為409.33 pg /ml，敏感度為1.000，特異度為0.800，準(zhǔn)確度0.968。

圖1 血清VEGF診斷POEMS綜合征ROC曲線

3 討 論

1980年，Bardwick提出并總結(jié)了POEMS綜合征的五大典型癥狀。1984年，日本學(xué)者Nakanis用這五個(gè)典型癥狀的英文首字母連在一起大寫，將其命名為“POEMS綜合征”[3]。所以，POEMS綜合征一度被稱為Crow-Fukase綜合征和Nakanishi綜合征。POEMS綜合征常見于中年男性。POEMS綜合征的最新版診斷標(biāo)準(zhǔn)為2014年Dispenzieri標(biāo)準(zhǔn)[6]：必須符合2個(gè)強(qiáng)制性主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，且存在3個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一個(gè)或以上，及6個(gè)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)的至少1個(gè)。2個(gè)強(qiáng)制性的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病和異常單克隆血漿蛋白癥；3個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Castleman病、硬化性骨病和VEGF水平升高；6個(gè)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臟器腫大、血管外容量超負(fù)荷、內(nèi)分泌改變、皮膚改變、視盤水腫、血栓形成和其他癥狀[7]。

Dispenzieri 2014版診斷標(biāo)準(zhǔn)將血清VEGF水平的升高作為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一提出[6]，可見血清VEGF升高對(duì)于POEMS綜合征診斷的重要性。本研究結(jié)果顯示,POEMS綜合征患者的血清VEGF水平顯著高于周圍神經(jīng)病患者，且兩組患者的血清VEGF水平均高于正常值，從而證實(shí)了POEMS綜合征患者的血清VEGF水平升高，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。有研究認(rèn)為，VEGF高表達(dá)可能來源于單克隆漿細(xì)胞的分泌, 也可能來源于活化血小板的異常釋放[8, 9]。本研究結(jié)果顯示，周圍神經(jīng)病組的血清VEGF水平亦高于正常，此結(jié)果很明顯不能用單克隆漿細(xì)胞的分泌來解釋，但是本研究周圍神經(jīng)病組包括糖尿病性周圍神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征及副腫瘤，這些疾病也使血小板出現(xiàn)活化，周圍神經(jīng)病組的血清VEGF升高是否由于血小板的活化亦或是其他機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。VEGF的多種生物學(xué)功能可以解釋POEMS綜合征的部分特征性癥狀[10],如皮膚血管瘤和血管外容量增加如水腫、腹水、胸水等，部分周圍神經(jīng)病患者也可見諸如水腫等血管外容量增加的癥狀[11，12]。本研究分析血清VEGF對(duì)于鑒別POEMS早期和周圍神經(jīng)病的意義，但未對(duì)POEMS綜合征進(jìn)行活動(dòng)性和表達(dá)的研究。有研究證明，血清VEGF的高表達(dá)與疾病活動(dòng)性相關(guān)，當(dāng)疾病治療有效時(shí)可見其水平降低，但也有關(guān)于患者病情再度復(fù)發(fā)，不伴VEGF水平升高的報(bào)道。因此，VEGF尚不能作為POEMS綜合征診斷的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。VEGF在POEMS綜合征患者的血液、胸水、腹水及腦脊液中均可檢出，但血清的VEGF水平更能反映血漿及血小板對(duì)VEGF的釋放，因此本研究選擇測血清VEGF值。兩組的血清VEGF均可見升高，說明血清VEGF升高并不是POEMS綜合征的特異性表現(xiàn)。但POEMS綜合征患者的平均血清VEGF值高出正常值4.8倍，而周圍神經(jīng)病組僅高出正常值2.1倍。由此說明血清VEGF升高的程度與疾病的相關(guān)性。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，血清VEGF的值越高越支持POEMS綜合征的診斷。當(dāng)患者以多發(fā)周圍神經(jīng)病起病而其他癥狀尚不明顯、需要鑒別早期POEMS綜合征與周圍神經(jīng)病時(shí)，可以行血清VEGF檢查，若血清VEGF高出正常值高達(dá)5倍時(shí)，要考慮到POEMS綜合征的可能。如果高度懷疑POEMS綜合征，而臨床證據(jù)不足時(shí)，亦可以行血清VEGF檢測，來為臨床提供更多的證據(jù)支持。證明了血清VEGF高表達(dá)有助于鑒別POEMS 綜合征與周圍神經(jīng)病，對(duì)POEMS綜合征早期診斷及鑒別診斷有重要意義。本研究此次入組病例數(shù)少，未進(jìn)行疾病活動(dòng)性與VEGF關(guān)系的研究，還需進(jìn)一步的研究。

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(2015-06-16收稿 2015-08-18修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Detection of serum VEGF is useful for early diagnosis of POEMS syndrome

MA Lina1, YU Shengyuan1, LIU Ruozhuo1, and FU Xitao2.

1. Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China；2. The Mental Health Center of Gaomi, Gaomi 261500, China

Objective To study the significance of serum VEGF (vascular endothelial growth factor) in the differential diagnosis between POEMS syndrome and peripheral neuropathy, and the value of detection of VEGF in the early diagnosis of POEMS syndrome. Methods 30 patients were collected in PLA General Hospital from June 2012 to June 2014.18 patients were diagnosed as having POEMS syndrome in the study group and 12 patients diagnosed as having peripheral neuropathy in as the control group. All of them underwent the detection of serum VEGF levels. Results The data displayed that the mean concentration of VEGF in POEMS syndrome group, (687.85±179.07) pg/ml (4.8 times of normal value), was higher than that in the control group,(301.07±112.53)pg/l (2.1 times of normal value); there was a statistically significant difference between the two groups (t=5.783,P<0.01). The diagnostic area under curve (AUC) was 0. 970, cut-off value was 409.33 pg/ml, sensitivity was 1.000, specificity was 0.800, and accuracy was 0.968 respectively. Conclusions VEGF is a very important serological marker of POEMS syndrome. It is helpful for the differential diagnosis of POEMS syndrome and other peripheral neuropathy. The elevated level of serum VEGF value may be meaningful for the diagnosis of the disease, the high VEGF value supports the diagnosis of POEMS syndrome.

POEMS syndrome；vascular endothelial growth factor；peripheral neuropathy

馬麗娜，碩士研究生，醫(yī)師，E-mail：malina_angel@sina.cn

1.100853 北京,解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2. 261500,山東省高密市精神衛(wèi)生中心

劉若卓，E-mail：liuruozhuo301@163.com

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