張金龍,莫國(guó)生,劉芙蓉,揭中華,黃志剛

e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎替比夫定初治的抗病毒療效

張金龍,莫國(guó)生,劉芙蓉,揭中華,黃志剛

目的 觀察e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎替比夫定初治的抗病毒療效。方法 將30例HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者,根據(jù)1∶1∶1隨機(jī)分為替比夫定(LDT)單藥組、替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯(LDT+ADV)組、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯(LAM+ADV)組,每組10例，療程均為96 周。觀察各組治療12、24、48、72、96 周時(shí)ALT復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換、腎小球?yàn)V過(guò)率。結(jié)果 在48周時(shí)，3組病毒學(xué)應(yīng)答率均達(dá)到100%。替比夫定組最先出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答，在48周后，3個(gè)治療組均達(dá)到100%。血清學(xué)應(yīng)答在72周時(shí)，替比夫定組(50%)明顯高于替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯組(40%)、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組(0%), 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。96周后替比夫定組腎小球?yàn)V過(guò)率(112.26±2.86) ml/(min·1.73 m2)較基線明顯升高，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯組(100.65±2.61)ml/(min·1.73 m2)較基線逐漸升高，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組(92.03±2.08)ml/(min·1.73 m2)基本無(wú)變化。結(jié)論 替比夫定具有強(qiáng)效、快速抑制HBV DNA復(fù)制，并有高效的e抗原血清轉(zhuǎn)換作用，替比夫定單藥或聯(lián)合阿德福韋酯，可明顯提高患者的腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而改善腎功能。

慢性乙型病毒性肝炎；藥物療法；替比夫定；腎小球?yàn)V過(guò)率

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)隨著病毒的持續(xù)感染和復(fù)制，可能會(huì)進(jìn)展為乙肝肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌，成為嚴(yán)重影響人類健康的問(wèn)題。近年來(lái)，核苷(酸)類藥物已被廣泛應(yīng)用，它具有持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制的作用，對(duì)減少病毒的突變率，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展有較大的作用[1]。替比夫定作為一種新型的核苷類似物，能有效地改善患者臨床癥狀和抑制HBV復(fù)制，增加患者的ALT復(fù)常率及HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。本研究通過(guò)評(píng)估觀察替比夫定、替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)e抗原陽(yáng)性CHB患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，ALT復(fù)常率及腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)變化的情況,旨在為核苷(酸)類似物治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者的優(yōu)化治療提供更多的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2009-10至2014-10在我院肝病門診未接受過(guò)抗病毒治療(包括干擾素或核苷(酸)類似物藥等)的30例e抗原陽(yáng)性患者的慢性乙型肝炎患者。根據(jù)1∶1∶1隨機(jī)分為替比夫定(LDT)單藥組、替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯(LDT+ADV)組、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯(LAM+ADV)組三個(gè)治療組。LDT組男4例，女6例，平均年齡(37.00±4.24)歲，LDT+ADV組男7例，女3例，平均(33.25±3.66)歲，LAM+ADV組男5例，女5例，平均年齡(36.00±6.02)歲，3組患者基線時(shí)的年齡、性別、ALT 、HBV DNA、eGFR 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBeAg陽(yáng)性，ALT 升高大于2倍正常參考值上限(ULN)，HBV DNA>1×105copies/ml；(2)病史1年以上，入選者診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)的標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重疊或者合并其他肝炎病毒感染；(2)在6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)拉米夫定、阿德福韋、干擾素等抗病毒藥物；(3)合并代謝性或自身免疫性肝??；(4)濫用乙醇或毒品史；(5)有失代償期肝病(如食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等)；(6)妊娠或哺乳期婦女。

組別ALT水平(U/L)HBV-DNA(log10copies/ml)GFR[ml/(min·1.73m2)]LDT組290.75±43.266.25±1.5490.30±4.83LDT+ADV組235.25±74.136.27±1.4696.94±6.41LAM+ADV組233.75±25.276.28±1.6199.18±4.13

1.2 治療方法 替比夫定片為北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),拉米夫定和阿德福韋酯均為葛蘭素史克公司生產(chǎn)。 LDT單藥組口服LDT 600 mg/d，LDT+ADV組口服LDT 600 mg/d,ADV 10 mg/d，LAM+ADV組口服LAM 100 mg/d, ADV 10 mg/d，各組連續(xù)服藥96周，服藥期間不得服用其他降酶藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 3組患者在基線時(shí)首次服藥，并在服藥后第12周、24周、48周、72周、96周檢測(cè)肝功能，HBV-DNA定量，HBV血清標(biāo)志物，eGFR等指標(biāo)，并進(jìn)行療效評(píng)估，同時(shí)觀察3組的不良反應(yīng)。生化指標(biāo)檢測(cè)采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀(C16000)以及配套試劑；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA；采用化學(xué)發(fā)光法(雅培試劑)檢測(cè)乙肝三系定量；采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，血肌酐換算法檢測(cè)eGFR[簡(jiǎn)化MDRD公式eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)， GFR為腎小球?yàn)V過(guò)率；Scr為血清肌酐(mg/dl)；年齡以歲為單位。

1.4 療效評(píng)估 (1)病毒學(xué)應(yīng)答：血清HBV DNA檢測(cè)不到或血清HBV DNA水平較基線下降2log10值以上；(2)血清學(xué)應(yīng)答: 發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg /抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(3)生化學(xué)應(yīng)答: 血清ALT 復(fù)常；(4)病毒學(xué)突破：在未更改治療方案的情況下，血清HBV DNA 水平較治療中最低點(diǎn)上升1 log10值，或一度轉(zhuǎn)陰又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 治療結(jié)果 在48周時(shí)LDT組、LDT+ADV組、LAM+ADV組病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)到100%。在72周時(shí)，LDT組出現(xiàn)1例病毒學(xué)突破，故在原藥的基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療。LDT組最先出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答，其余兩組隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而改善，治療48周，3個(gè)治療組均達(dá)到100%。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸升高，治療72周，LDT組明顯高于LDT+ADV組、LAM+ADV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.2 腎小球?yàn)V過(guò)率 96周后LDT組eGFR較基線明顯升高，LDT+ADV組較基線逐漸升高，LAM+ADV組基本沒(méi)有變化(表3)。

2.3 不良反應(yīng) LDT組治療48周有1例出現(xiàn)一過(guò)性的肌酸激酶(CK)升高，臨床表現(xiàn)為為輕度的肌無(wú)力和肌痛，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不適癥狀改善，其余兩組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表2 三組e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者各時(shí)間點(diǎn) HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換結(jié)果 (n=10；n;%)

注：與LDT+ADV組、LAM+ADV組相比，①P<0.05

表3 三組e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者不同時(shí)間點(diǎn) 腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)比 ；ml/(min·1.73 m2)]

3 討 論

慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要目標(biāo)是清除或者長(zhǎng)期抑制HBV，延緩病情進(jìn)展，減少肝臟失代償期以及各種并發(fā)癥的發(fā)生。至今為止，尚無(wú)藥物能夠徹底的清除乙肝病毒的cccDNA，而HBV DNA的抑制與CHB的臨床療效密切相關(guān)。但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，核苷(酸)類似物的臨床變異導(dǎo)致病情反復(fù)甚至加重，受到了廣泛的關(guān)注，因此初始優(yōu)化治療對(duì)CHB的療效和預(yù)后至關(guān)重要。

目前，臨床主要使用的核苷(酸)類似物藥，包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋等。拉米夫定片初始單藥治療，2年的耐藥率高達(dá)71%。近些年有報(bào)道，阿德福韋酯高耐藥率外，還會(huì)產(chǎn)生腎性低磷血癥以及骨質(zhì)疏松、腎性電解質(zhì)紊亂、腎小管性酸中毒、Fanconi綜合征、急性腎小管壞死型急性腎衰竭等不良反應(yīng)[3-7]。恩替卡韋具有快速、有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制和低耐藥率的優(yōu)勢(shì)，但是其HBeAg轉(zhuǎn)陰率以及血清學(xué)的轉(zhuǎn)換較低，因此難以達(dá)到停藥的標(biāo)準(zhǔn)。

替比夫定作為一種新型的強(qiáng)效左旋核苷(酸)類似物抗病毒藥，在慢性乙型肝炎的治療中具有獨(dú)特的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。它能夠有效的抑制HBV DNA的復(fù)制，達(dá)到更高的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，以及更快的ALT復(fù)常率。Gane等[8]報(bào)道，替比夫定具有持續(xù)改善HBV感染患者腎功能的作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組12周時(shí)HBV DNA的應(yīng)答率分別是60.0%、50.0%、40.0%，在48周時(shí)，3組的病毒應(yīng)答率全部達(dá)到100%。而ALT的復(fù)常率，在12周時(shí)LDT組、LDT+ADV組、LAM+ADV組分別為100.0%、80.0%、70.0%，24周時(shí)分別是100.0%、100.0%、90.0%，至48周時(shí)3組均為100.0%，結(jié)果表明LDT組最先達(dá)到ALT復(fù)常。3組的HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換在12周、24周、48周差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，72周、96周時(shí)HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，LDT組明顯高于LDT+ADV組、LAM+ADV組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。核苷(酸)類似物上市前的中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)顯示，關(guān)于HBV DNA抑制方面，核苷(酸)類似物優(yōu)于干擾素，其中替比夫定是最強(qiáng)作用的藥物之一，雖然在HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換不及聚乙二醇干擾素，但其結(jié)果相當(dāng)，故素有“口服干擾素”之稱，因此在核苷(酸)類似物中顯示出較高的HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換[9]。在本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LDT單藥治療組的腎小球?yàn)V過(guò)率較基線明顯的升高，LDT+ADV組的腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸升高，而LAM+ADV組的腎小球?yàn)V過(guò)率并沒(méi)有發(fā)生變化，故筆者認(rèn)為L(zhǎng)DT單藥治療CHB，不但沒(méi)有影響腎功能，甚至對(duì)腎功能具有一定的改善作用。本研究發(fā)現(xiàn)，在96周的臨床治療中，LDT組有1例在48周時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性的肌酸激酶(CK)升高，臨床表現(xiàn)為輕度的肌無(wú)力和肌痛，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不適癥狀改善，與王若飛等[10]報(bào)道一致。其余兩組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。有1例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，及時(shí)加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療，能更好地抑制病毒復(fù)制，防止病情加重。其余患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[11]。

綜上所述，替比夫定可作為HBeAg 陽(yáng)性CHB 初治患者的一線治療藥物。它具有強(qiáng)效、快速抑制HBV DNA復(fù)制，并有高效的e抗原血清轉(zhuǎn)換作用，e抗原的血清轉(zhuǎn)換是停藥的前提，它實(shí)現(xiàn)了核苷(酸)類似物藥治療史上真正的有限療程。同時(shí)，替比夫定單藥及聯(lián)合阿德福韋治療慢乙肝腎功能差或有潛在腎功能異常的患者，可明顯提高患者的腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而改善腎功能。基于療效和價(jià)格優(yōu)勢(shì)，替比夫定單藥及聯(lián)合阿德福韋治療方法在臨床上值得推廣和應(yīng)用。

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(2015-05-14收稿 2015-08-20修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Efficacy and Follow-up of changes in renal function of telbivudine in treatment for patients with HBeAg positive chronic hepatitis B

ZHANG Jinglong, MO Guosheng, LIU Furong, JIE Zhonghua, and HUANG Zhigang.

Zhejiang Provincial Corps Jiaxing Hospital， Chinese People’s Armed Police Force, Jiaxing 314000, China

Objective To evaluate the efficacy and changes in renal function of telbivudine for patients with HBeAg positive chronic hepatitis B(CHB).Methods 30 patients were randomized into telbivudine(LDT) monotherapy group(10 patients),telbivudine plus adefovir(LDT+ADV) combination therapy group (10 patients), and lamivudine plus adefovir(LAM+ADV) combination therapy group(10 patients) for 96 weeks.Serum ALT normalization rate ,rate of undetectable HBV-DNA, HBeAg/anti-HBe seroconversion rate,glomerular filtration rate(GFR) were detected at 12,24,48,72,96weeks ,respectively.Results The virological response rates in the three groups were 100% at weeks 48.LDT monotherapy group first exhibited biochemical response.After 48 weeks ,biochemical response in the three group reached 100%.Serological response in LDT monotherapy group(50%) was significantly higher than in telbivudine plus adefovir combination therapy group(40%) and lamivudine plus adefovir combination therapy group (0%)at 72 weeks.After 96 weeks,GFR in Telbivudine monotherapy group (112.26±2.86)ml/(min·1.73 m2) was significantly higher than baseline;GFR in telbivudine plus adefovir combination therapy group(100.65±2.61)ml/(min·1.73 m2) gradually increased from baseline;and unchanged in lamivudine plus adefovir combination therapy group (92.03±2.08)ml/(min·1.73 m2).Conclusions Telbivudine can a potently and rapidly inhibit HBV DNA replication,and is efficient in e antigen seroconversion rate. Telbivudine monotherapy or combined with adefovir can significantly improve the patients’ glomerular filtration rate, and thus improve renal function.

chronic hepatitis B virus; drug therapy; telbivudine; eGFR

嘉興市科技工作專項(xiàng)計(jì)劃(2014AY21057)

張金龍，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，E-mail:wjyyzjl@126.com

314000，武警浙江總隊(duì)嘉興醫(yī)院

R512.6