劉 暢，敖威華，李 磊，于立新，么宏強(qiáng)，周建華，馬學(xué)恩

（1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018；2.農(nóng)業(yè)部動(dòng)物疾病臨床診療技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018；3.安徽科技學(xué)院動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，安徽鳳陽(yáng) 233100；4.內(nèi)蒙古出入境檢驗(yàn)檢疫局技術(shù)中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020；5.哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，黑龍江哈爾濱 150001）

綿羊肺腺瘤（Ovine pulmonary adenomatosis，OPA）的病原是綿羊肺腺瘤病毒 （OPAV）。OPAV是典型的β逆轉(zhuǎn)錄病毒，其基因組成僅包含逆轉(zhuǎn)錄病毒必要的結(jié)構(gòu)基因gag、pro、pol和env，同時(shí)在病毒基因的兩端還各包含一個(gè)病毒復(fù)制不可缺少的非編碼區(qū)，即長(zhǎng)末端重復(fù)序列（long terminal repeat，LTR）。OPA多發(fā)生于綿羊，在歐洲、非洲、美洲及亞洲都有流行，幾乎所有養(yǎng)羊業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)都有該病的存在，對(duì)于養(yǎng)羊業(yè)的發(fā)展，特別是種羊業(yè)具有重大影響，世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）將該病列為必須通報(bào)的動(dòng)物疫病。本文就當(dāng)前OPAV的轉(zhuǎn)錄特異性、受體及其囊膜蛋白等相關(guān)致瘤機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 OPAV轉(zhuǎn)錄特異性

OPAV在逆轉(zhuǎn)錄病毒中具有獨(dú)特的性質(zhì)，能夠惡性轉(zhuǎn)化肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和無(wú)纖毛細(xì)支氣管細(xì)胞（克拉拉細(xì)胞，Clara cells）。有研究表明，在由肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和克拉拉細(xì)胞衍生的細(xì)胞系（MLE－15和mtCC1－2）中，OPAV LTR具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性［1－2］。單獨(dú)表達(dá) OPAV 囊膜蛋白（Env）可誘導(dǎo)鼠成纖維細(xì)胞系NIH 3T3轉(zhuǎn)化。LTR在某些逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞中起重要作用，但OPAV的LTR卻沒(méi)有該誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化能力［3］。OPAV LTR的U3序列中包含2個(gè)與肺特異基因表達(dá)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子——肝細(xì)胞胞核因子3（HNF－3／Fox－a2）結(jié)合位點(diǎn)。在NIH 3T3細(xì)胞中表達(dá)的外源 HNF－3能夠增強(qiáng)OPAV LTR的轉(zhuǎn)錄活性，提示LTR的轉(zhuǎn)錄特異性決定了 OPAV 對(duì)肺組織的趨向性［1－2］。

在OPAV LTR中與CATT／增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CATT／enhane linding protein，C／EBP）和轉(zhuǎn)錄因子核因子（nuclear factor1，NF－1）亞型相結(jié)合的2個(gè)額外基序顯示出其對(duì)于LTR活性來(lái)說(shuō)是非常重要的［2］。缺失突變 OPAV LTR 與轉(zhuǎn)錄因子C／EBP﹑HNF－3β的結(jié)合位點(diǎn)使得該LTR在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)的啟動(dòng)子活性下降約60%～70%，說(shuō)明這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)對(duì)OPAV LTR在肺Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)的特殊嗜性具有重要作用［4］。而OPAV LTR中對(duì)宿主轉(zhuǎn)錄因子Gfi－Ⅰ的結(jié)合位點(diǎn)對(duì)該LTR在肺Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)的啟動(dòng)子活性卻幾乎沒(méi)有影響［4］。

2 OPAV受體

研究表明，OPAV 受體為 Hyal－2（hyaluronoglucosaminidase 2）。Hyal－2蛋白通過(guò)糖基磷脂酰肌醇（glyocsyl phosphatidyl inositol，GPI）與細(xì)胞膜相連，是一種GPI錨定蛋白。Hyal－2具有透明質(zhì)酸酶活性，可通過(guò)裂解胞膜透明質(zhì)酸影響OPAV的致瘤作用。由于Hyal－2為GPI錨定蛋白，因此還可通過(guò)GPI對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響。此外，該蛋白還具有一些目前尚未明確的生物學(xué)功能（例如促進(jìn)綿羊胎盤(pán)形態(tài)發(fā)生）［5］。同時(shí)，Hyal－2還是地方性鼻內(nèi)腫瘤病毒（enzootic nasal tumorvirus，ENTV）和內(nèi)源性O(shè)PAV（enOPAV）的受體。OPAV Env的表面蛋白亞基（SU）能夠與綿羊 Hyal－2相結(jié)合，其中su基因的238bp～867bp域?qū)@種結(jié)合是必須的［6］。

OPAV受體Hyal－2蛋白結(jié)合于生長(zhǎng)因子Stk／RON受體，形成Hyal2－RON復(fù)合體，具有低酪氨酸激酶受體家族成員（recepteur d＇origine nantais，RON）激酶活性。當(dāng)存在OPAV Env時(shí)，Env能夠替換Hyal－2而釋放出RON，結(jié)果增加了激酶的活性。這些細(xì)胞RON活化后便激活了PI3K／Akt和MAPK這兩條通路［7］。雖然OPAV Env能夠轉(zhuǎn)化嚙齒動(dòng)物成纖維細(xì)胞，但是OPAV Env的SU亞基卻不能與鼠源Hyal－2受體相結(jié)合。并且，過(guò)表達(dá)鼠Hyal－2對(duì)OPAV Env轉(zhuǎn)化NIH 3T3細(xì)胞沒(méi)有影響。另外，Stk／RON在成纖維細(xì)胞中不表達(dá)。然而，在表達(dá)人Hyal－2和綿羊Hyal－2的NIH 3T3細(xì)胞中，OPAV Env的轉(zhuǎn)化能力卻受到了明顯的抑制，這可能是通過(guò)促進(jìn)Env的降解而起作用的［3，8］。

3 OPAV囊膜蛋白的致瘤作用

3.1 OPAV的env基因是一個(gè)癌基因

為研究OPAV的促腫瘤形成機(jī)制，曾有人嘗試證明OPAV可能攜帶癌基因，并通過(guò)研究OPAV基因組能否從形態(tài)學(xué)上轉(zhuǎn)化體外培養(yǎng)的細(xì)胞來(lái)證明該假說(shuō)。巨細(xì)胞病毒（cytomegaovirus，CMV）啟動(dòng)子調(diào)控的OPAV21表達(dá)質(zhì)粒可用于檢測(cè)OPAV基因組的轉(zhuǎn)化可能性。在NIH 3T3細(xì)胞中，OPAV LTR的轉(zhuǎn)錄活性很低，而將OPAV21DNA轉(zhuǎn)染進(jìn)入該細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞呈轉(zhuǎn)化聚積表現(xiàn)，并且該聚積區(qū)域內(nèi)檢測(cè)出 OPAV 的 DNA［9］。這表明OPAV包含可能轉(zhuǎn)化NIH 3T3細(xì)胞的基因，同時(shí)這也強(qiáng)烈地提示OPAV攜帶有致癌基因。后期的試驗(yàn)證明了OPAV env基因單獨(dú)表達(dá)對(duì)于誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化NIH 3T3細(xì)胞是必須和充分的［9］。OPAV Env的致癌能力在體內(nèi)也已被證明過(guò)了［10］。將OPAV Env第501位亮氨酸／纈氨酸是OPAV在pH5.0下進(jìn)行膜融合及感染所必須的［11］。

OPAV Env的穿膜蛋白亞基橫跨病毒囊膜脂質(zhì)雙分子層，包含有一個(gè)長(zhǎng)度為44個(gè)氨基酸的C末端區(qū)域。Env很有可能在感染或轉(zhuǎn)化細(xì)胞中起到重要的作用。Env的胞質(zhì)尾區(qū)包含有YRNM序列，即“YXXM”基序；如果其中的酪氨酸是磷酸化的，則該序列可能的作用是PI3K／p85調(diào)節(jié)亞基的一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)［12］。

3.2 OPAV囊膜蛋白各區(qū)域在轉(zhuǎn)化中的作用

OPAV Env在不同培養(yǎng)條件下、對(duì)不同細(xì)胞系的轉(zhuǎn)化作用可能有所不同［13］。env基因經(jīng)位點(diǎn)刪除和置換突變后進(jìn)行轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，結(jié)果顯示TM的胞質(zhì)C末端區(qū)域?qū)τ贠PAV Env轉(zhuǎn)化能力是必不可少的［14］。TM胞質(zhì)尾部中的“YXXM”基序是很保守的，但在非轉(zhuǎn)化型的enOPAV中卻是缺失的。這與OPAV Env激活質(zhì)膜PI3K的形式相一致，被激活的PI3K對(duì)Akt以及下游信號(hào)途徑發(fā)出指令，即PI3K／Akt通路密切參與細(xì)胞增殖。

將“YXXM”基序中的酪氨酸殘基點(diǎn)突變?yōu)楸奖彼峄蛱於彼岷?，Env失去了轉(zhuǎn)化NIH 3T3細(xì)胞的能力［14］。不過(guò)在其他細(xì)胞系中，這種轉(zhuǎn)化抑制卻不是絕對(duì)的。同樣地，“YXXM”基序中的甲硫氨酸殘基（M）突變也可以導(dǎo)致其OPAV Env失去轉(zhuǎn)化NIH 3T3細(xì)胞的能力，而在其他細(xì)胞系中這種效應(yīng)也不是一定的［14］。雖然 TM 的胞質(zhì)尾區(qū)對(duì)于OPAV轉(zhuǎn)化是重要的，Env其他區(qū)域也有可能同樣參與了OPAV的轉(zhuǎn)化。有研究表明，在OPAV Env誘導(dǎo)NIH 3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化并激活A(yù)kt的過(guò)程中，其TM亞基起到了主要作用，并且TM亞基還具有單獨(dú)誘導(dǎo)NIH 3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力［3］。此外，在SU糖蛋白中小片段的缺失或插入也可以抑制OPAV Env轉(zhuǎn)化NIH 3T3和208F成纖維細(xì)胞，SU的氨基末端區(qū)域有利于轉(zhuǎn)化，而C－末端部分是不重要的［15］。OPAV Env的SU亞基具有調(diào)節(jié)其局部結(jié)構(gòu)的功能，通過(guò)受體介導(dǎo)由低pH激活的膜融合［16］。因此，在OPAV Env誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，細(xì)胞轉(zhuǎn)化信號(hào)可能是由SU和TM亞基分別提供的［3］。

3.3 活化的Akt是OPAV囊膜蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)志

在OPAV轉(zhuǎn)化的幾個(gè)細(xì)胞系中都能夠檢測(cè)到含量較高的磷酸化 Akt［3，9］，同樣的在 OPA腫瘤組織中也可以檢測(cè)到［12］。此外，細(xì)胞感染OPAV后，PI3K－Akt通路的激活劑也能夠使細(xì)胞Akt信號(hào)通路發(fā)生調(diào)節(jié)異常。采用PI3K的抑制劑——渥曼青霉素和LY294002處理細(xì)胞，結(jié)果OPAV誘導(dǎo)Akt磷酸化的能力被高度抑制［9，12］，這顯示了在這些細(xì)胞中發(fā)生了PI3K依賴性的Akt激活。OPAV Env的TM胞漿尾部“YXXM”基序的Y590磷酸化且該基序的酪氨酸殘基突變，這些都不能完全廢除其轉(zhuǎn)化這些細(xì)胞系的能力［12，15］。盡管 OPAV Env轉(zhuǎn)化能力有所降低，但是OPAV“YXXM”基序突變卻也不能完全阻止 Akt磷酸化［12，15］。這或許是 OPAV Env通過(guò)尚未明確的細(xì)胞受體或由OPAV Env所觸發(fā)的其他信號(hào)通道間接地激活了PI3K／Akt信號(hào)通路。此外，OPAV能夠誘導(dǎo)缺乏PI3K／p85亞基的NIH 3T3細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，并且在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中Akt被激活，這說(shuō)明PI3K不是OPAV誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化所必需的［12］。因此，研究者普遍認(rèn)為，無(wú)論是否依賴PI3K，激活A(yù)kt是OPAV Env介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的分子標(biāo)志［15］。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑雷帕霉素（rapamycin，RAPA），可以局部抑制Env的轉(zhuǎn)化率，這顯示出mTOR與OPAV Env誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化 NIH 3T3細(xì)胞有關(guān)［12］。

4 enOPAV干擾外源性O(shè)PAV復(fù)制

4.1 內(nèi)外源性O(shè)PAV的結(jié)構(gòu)差異

在綿羊的基因組中存在與OPAV前病毒基因組高度相關(guān)的多個(gè)內(nèi)源性拷貝［17－18］，因此在研究OPAV致瘤機(jī)制時(shí)必須將enOPAV和外源性O(shè)PAV（exOPAV）的基因序列進(jìn)行區(qū)別［19］。exOPAV區(qū)別于enOPAV的典型分子特征，包括其ex－OPAV gag基因中的ScaⅠ酶切位點(diǎn)，核衣殼蛋白區(qū)2個(gè)保守的可形成鋅指結(jié)構(gòu)的“CCHC”基序和env基因編碼的TM區(qū)胞漿尾部包含保守的特異性“YXXM”基序［20－22］。

4.2 內(nèi)源性O(shè)PAV干擾外源性O(shè)PAV復(fù)制的機(jī)制

enOPAV的env基因序列雖然不會(huì)導(dǎo)致腫瘤，但是值得注意的是enOPAV表達(dá)的蛋白可以有效地阻止感染exOPAV。enOPAV表達(dá)的Env與Hyal－2結(jié)合后可以有效的阻止機(jī)體感染exOPAV，其主要原理為受體干擾［17－18］。另外一種enOPAV干擾機(jī)體感染exOPAV的方式是通過(guò)內(nèi)源性Gag蛋白阻止病毒的組裝以及病毒的釋放［18］。enOPAV能夠干擾exOPAV的生命周期，從而導(dǎo)致在高表達(dá)enOPAV的組織（雌性生殖道）中exOPAV失去了致病能力。因此，這很可能使得exOPAV在不表達(dá)enOPAV的組織（例如呼吸道）上存在的組織趨向性。

5 其他

5.1 OPAV致瘤機(jī)制與腫瘤相關(guān)基因突變的關(guān)系

腫瘤的發(fā)展過(guò)程受多個(gè)基因、多種細(xì)胞因子調(diào)控。由致癌基因和抑癌基因突變積累造成惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程常與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖失控有關(guān)，其中涉及的突變基因包括癌基因、抑癌基因及一些修飾基因。

有研究表明，OPAV的致瘤機(jī)制與腫瘤相關(guān)基因突變之間存在一定的聯(lián)系［23］。在OPA自然患病綿羊肺臟基因組DNA中，檢測(cè)到kras基因第1外顯子核苷酸突變位點(diǎn)為35G→T（第35位核苷酸由G突變?yōu)門(mén)），編碼的氨基酸位于第12密碼子：12G→V，突變率達(dá)20%；一例陽(yáng)性樣品p53基因第7外顯子檢測(cè)出突變，核苷酸突變位點(diǎn)為：825T→C，但編碼的氨基酸未發(fā)生突變，依然是C即半胱氨酸，突變率達(dá)10%［23］。然而，OPAV Env及其亞基誘導(dǎo)NIH 3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制卻可能與腫瘤相關(guān)基因突變無(wú)關(guān)［24］。

5.2 OPAV致瘤機(jī)制與凋亡的關(guān)系

與OPAV Env轉(zhuǎn)化作用有關(guān)的信號(hào)通路中最重要的就是PI3K／Akt信號(hào)通路，該通路被激活后能夠抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期G1期到S期的過(guò)渡，促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖［12］。研究表明，OPAV Env誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化信號(hào)通路PI3K－Akt的激活產(chǎn)物—活化的Akt能夠磷酸化一些與凋亡有關(guān)的蛋白，主要包括叉頭框（Fox）轉(zhuǎn)錄因子、caspase－9以及促凋亡 Bcl－2家族成員BAD［24］。另外，活化的Akt還能夠激活mTOR，活化的mTOR通過(guò)磷酸化核糖體S6激酶（ribosomal S6kinase，p70S6K）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，從而影響細(xì)胞增殖［24］。

6 小結(jié)

OPA廣泛分布于內(nèi)蒙古的錫林郭勒盟、鄂爾多斯市、呼和浩特市、呼倫貝爾市等地以及我國(guó)許多養(yǎng)羊省區(qū)，對(duì)種羊業(yè)危害嚴(yán)重。近年來(lái)國(guó)際上對(duì)OPAV致瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸取得了一些共識(shí)，概括地講，過(guò)度的細(xì)胞增殖信號(hào)積累引起肺臟具有分泌作用的上皮細(xì)胞異常增生和發(fā)生惡變，最終引發(fā)腫瘤。近年來(lái)的研究表明，在OPA發(fā)病綿羊的肺臟組織中，還能夠檢測(cè)到過(guò)表達(dá)的角蛋白19（cytokerarin 19，CK19）和醛縮酶 A［25］。但在這一學(xué)說(shuō)中，仍有許多重要的基礎(chǔ)問(wèn)題尚未完全清楚（例如磷酸化Akt具體的激活機(jī)制），需要進(jìn)一步研究。同時(shí)，OPA在組織病理學(xué)變化、超微變化等方面與人細(xì)支氣管肺泡癌（bronchiolo－alveolar carcinoma，BAC）極為相似［12］，故OPA也可作為研究病毒與BAC二者間關(guān)系的理想動(dòng)物模型。因此，深入探究OPAV的致瘤機(jī)制對(duì)于確定BAC相應(yīng)的防控靶點(diǎn)、建立動(dòng)物模型，具有重要的理論意義和潛在應(yīng)用價(jià)值。

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