馬　寧，劉希望，李劍勇，楊亞軍，郭沂濤，劉光榮（中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所獸藥重點實驗室，農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，甘肅蘭州730050）

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代謝組學在基礎獸醫(yī)學中的應用

馬寧，劉希望，李劍勇＊，楊亞軍，郭沂濤，劉光榮
（中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所獸藥重點實驗室，農業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，甘肅蘭州730050）

摘 要：代謝組學是利用高通量檢測技術對生物體內所有小分子代謝產物同時進行定性和定量分析，結合數(shù)據處理和信息建模手段，通過模式識別的方法判斷生物體的代謝狀態(tài)。代謝組學作為系統(tǒng)生物學的重要組成部分，其在藥物研發(fā)、疾病研究、藥物毒理學等領域發(fā)揮著越來越大的作用，在基礎獸醫(yī)學研究領域有著巨大的應用空間和研究價值。結合代謝組學相關研究策略及在動物藥物代謝、中獸藥研發(fā)和動物疾病中的應用，論文主要對代謝組學的概況，發(fā)展情況和未來趨勢等進行論述。

關鍵詞：代謝組學；液質聯(lián)用；基礎獸醫(yī)學；獸藥

隨著人們對生命理解的提高，代謝組學的興起成為繼基因組學、轉錄組學和蛋白質組學之后系統(tǒng)生物學的新分支?；蚪M學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學彼此相輔相成的發(fā)展催生了系統(tǒng)生物學的產生和快速發(fā)展。生命有機體從簡單到復雜，從低級到高級，主要分為基因、蛋白質、代謝產物、細胞、組織、器官、個體和群體等幾個層次，從生命發(fā)展的角度來看，代謝組學可以認為是其他組學的延伸和擴展?；蚪M學和轉錄組學的研究對象主要為基因結構組成，蛋白組學主要關注由外部刺激引起的生物系統(tǒng)表達蛋白的特征及差異，代謝組學則主要研究代謝產物在不同條件狀態(tài)下的變化。生物體內小分子物質的產生和變化是基因、蛋白等的一系列變化的最終體現(xiàn)，是生物體內發(fā)生變化的最終結果，并且能夠準確地反映生物體狀態(tài)。

代謝組學是把代表性組群指標作為分析的基礎，借助高通量檢測技術和多變量數(shù)據處理，結合信息建模與系統(tǒng)整合的手段，從而達到目的的一種組學研究方法。代謝組學的研究對象主要為分子質量小于1ku的內源性小分子物質，通過對此類代謝產物變化的分析可以反映生物體受到外界刺激后代謝應答的變化［1］。根據研究的對象和目的的不同，F(xiàn)iehn等將代謝組學分為4個層次，即代謝物靶標分析、代謝輪廓（譜）分析、代謝組學和代謝指紋分析。結合自身優(yōu)勢與其他組學相比，代謝組學具有其他組學不具備的優(yōu)點：①檢測相對容易，基因和蛋白表達的微小差異在代謝物質上得到擴大化；②代謝組學的研究不需建立龐大的數(shù)據庫，其信息量相對較?。虎巯鄬τ诨蚝偷鞍踪|，代謝物的種類、數(shù)目明顯較少；④通用的研究技術和工作平臺。

1　代謝組學研究方法

代謝組學的研究步驟一般包括樣本制備采集、原始數(shù)據獲取、數(shù)據預處理、多變量數(shù)據分析、識別生物標記物和代謝通路分析等。常見的生物樣品如血液、組織、尿液、糞便、細胞和培養(yǎng)液等，采集后根據不同的試驗需求對樣本進行生物反應滅活、預處理等。運用不同的檢測平臺獲取相應代謝物的含量、種類、狀態(tài)及其變化，得到代謝譜或代謝指紋即原始數(shù)據。預處理后的數(shù)據使用相關信息軟件采用不同數(shù)據分析方法對獲得的復雜數(shù)據進行降維和信息挖掘，最終以可視化圖表的形式表達，并研究相關代謝物變化所涉及的代謝途徑，以解釋生物體對外部刺激所產生的響應機制，同時確定與其相關的代謝產物即生物標記物。

1.1樣本的采集與制備

代謝組學研究要求嚴格的試驗設計和合適的分析精度［2］。為了減少生物個體之間的差異對試驗數(shù)據的影響，需要確保采集足夠數(shù)量的樣本，這樣得到的分析數(shù)據才會具有統(tǒng)計學意義?；诖x指標的波動性，收集樣品時的環(huán)境、地點、時間、應激、部位、種類、樣本群體等因素在試驗設計及實施時應給予充分考慮。通過考慮對象化合物的性質諸如分子質量、酸堿性、極性等選擇相應的分離提取手段，并且

要采取一定的優(yōu)化策略，減少預處理過程中的損失。為了確保試驗結果的準確，在分析過程中要有嚴格的質量控制標準，如對樣本的重復性、分析精度、空白等的考慮。樣本采集后，代謝產物的變化對試驗結果同樣有較大的影響，在生物樣本處理時對殘留酶活性、氧化還原過程、代謝產物的降解或產生新的代謝產物等要引起足夠的重視［3］。樣品收集后通常在最短的時間里對其進行快速淬滅，常規(guī)實驗室滅活的方法有機溶劑提取、液氮快速冷凍、酸處理、高溫等。

1.2數(shù)據采集

前期樣本的采集和預處理工作完成后，樣品中代謝產物的原始數(shù)據需要合適的方法進行測定。通常分析對象的性質決定方法的選擇，需要充分考慮分析對象的分子質量大小、數(shù)量、官能團、揮發(fā)性、帶電性、極性等相關物理化學參數(shù)?；跇颖咎攸c和分析要求，代謝組學的分析方法要具有無偏向性、高靈敏度、高通量的特點。目前，在代謝組學中常用的分離分析手段主要有色譜、質譜、核磁共振（NMR）、毛細管電泳、紅外光譜、電化學檢測等。不同分析手段所依賴的工作平臺具有不同的特征，在采集數(shù)據過程中要盡可能發(fā)揮工作平臺的優(yōu)勢之處。

隨著技術的不斷革新，質譜的靈敏度和專屬性有了很大程度提高，在同時對多個化合物進行快速分析與鑒定中具有明顯優(yōu)勢。同時質譜及其聯(lián)用技術也取得快速發(fā)展，諸如色譜-質譜聯(lián)用、毛細管電泳-質譜聯(lián)用、質譜-質譜聯(lián)用等，其工作平臺的優(yōu)越性吸引越來越多的研究者將質譜聯(lián)用技術應用于代謝組學的相關研究［4-6］，其中最為突出的是色譜-質譜聯(lián)用技術。常用的色譜-質譜聯(lián)用技術主要為氣相色譜-質譜聯(lián)用技術（GC-MS）和液相色譜-質譜聯(lián)用技術（LC-MS）。GC-MS具有較高的分辨率和檢測靈敏度，同時有可供參考、比較的標準譜圖庫，方便于代謝產物的定性，諸如常用農藥的氣相色譜圖集。然而GC-MS存在不足之處，即樣品處理過程中需要氣化，因此體系中難揮發(fā)的大多數(shù)代謝產物信息不能直接獲取，揮發(fā)性較低的代謝產物需要衍生化處理，預處理過程相對繁瑣。LC-MS相對于GCMS而言，避免了樣品前處理的復雜過程，靈敏度和較寬的動態(tài)范圍同樣滿足代謝組學的要求，已被越來越多的研究者所認可，廣泛應用于代謝組學研究［7］。高效液相色譜-飛行時間質譜（HPLC/QTOF MS）在眾多的分析方法中優(yōu)勢明顯，離子漂移管作為質量分析器顯著提高了儀器性能使其檢測分子質量的范圍大、分辨能力強、掃描速度快。在對非靶標代謝組學的分析中，其出色的分析定性能力，結合強大的生物信息學軟件，使之成為代謝組學研究中最好的復雜樣品分析技術之一。

1.3數(shù)據處理

直接從儀器導出的是大量的、多維的信息。為了充分挖掘原始數(shù)據中的潛在信息，需要采用不同的的化學計量學方法對原始數(shù)據進行歸類分析［8］。在代謝組學的研究中，數(shù)據的處理包括以下幾個環(huán)節(jié)：原始數(shù)據預處理、代謝譜的差異統(tǒng)計分析、尋找潛在生物標記物、鑒定潛在的生物標記物、代謝通路分析等。隨著生物信息學軟件的快速發(fā)展，使得數(shù)據分析容易操作，更加的可視化、條理化、系統(tǒng)化。在代謝譜的差異統(tǒng)計分析之前，儀器導出的元數(shù)據，不能直接用于模式識別分析，還需對數(shù)據進行預處理，保留相關的大部分關鍵信息，剔除干擾因素，將元數(shù)據轉變?yōu)檫m合于多變量分析的數(shù)據格式。主要的數(shù)據預處理手段包括濾噪、峰對齊、峰匹配、重疊峰解析、歸一化和標準化等。目前，正交信號校正技術（orthogonal signal correction，OSC）是軟件中常用的數(shù)據濾噪技術。

在尋找和鑒定生物標記物的過程中，生物信息學軟件如Simca-P software（V12.0，Sweden）、Mass Profiler Professional等在分析數(shù)據過程中應用的主要分析方法為模式識別技術，包括非監(jiān)督學習方法和有監(jiān)督學習方法。非監(jiān)督學習方法利用原始譜圖信息或預處理后的信息對不同樣本進行歸類，繼而采用相應的可視化技術直觀的將其結果表達出來。通過信息的分類和樣本原始信息的對比，將代謝產物和原始信息相互關聯(lián)，篩選與原始信息相關的標記物，進而利用代謝網絡分析鑒定生物標記物。非監(jiān)督學習方法主要有主成分分析（principal component analysis，PCA）、非線性映射［9］、簇類分析［10］等。有監(jiān)督學習方法是通過數(shù)學模型的建立，最大程度的分離不同類別的樣品，通過多參數(shù)模型對未知的樣本進行擬合預測。非監(jiān)督學習方法需要確認樣品歸類的確認集和測試模型性能的測試集。應用于該領域的主要是基于主成分分析（PCA）、偏最小二乘法（partial least squares，PLS）和神經網絡（neural network，NN）的改進方法，常用的方法有類模擬軟件獨立建模［11］和偏最小二乘法-判別分析（PLS-discriminant analysis，PLS-DA）［12］。

代謝通路分析離不開各種代謝途徑和生物化學數(shù)據庫，即數(shù)據庫和專家系統(tǒng)。相比與基因組學和蛋白組學，目前代謝組學研究尚無類似的功能完備的數(shù)據庫。生物樣本中代謝物的結構鑒定依賴于對

不同數(shù)據庫的檢索，同時對未知代謝物的結構鑒定或已知代謝物的生物功能解釋、代謝途徑分析都有很大的幫助。諸如京都基因與基因組百科全書（KEGG）、METLIN、PubChem Compound Database、生物化學途徑（ExPASy）、互聯(lián)網主要代謝途徑（main metabolic pathways on internet，MMP）、人類代謝組數(shù)據庫（human metabolome database）等。分析代謝途徑中不同分子的相關性，利用已有的數(shù)據庫構建代謝通路，來識別樣品之間的差異和關聯(lián)，從而可以快速實現(xiàn)代謝物質與不同樣本之間的內在聯(lián)系。

2　代謝組學在基礎獸醫(yī)學中的應用

代謝組學作為生物學的重要組成部分，對生物學的諸多領域產生了深遠的影響。代謝組學技術平臺在健康與疾病、營養(yǎng)科學、農業(yè)、植物、微生物、醫(yī)藥、資源與環(huán)境等領域發(fā)揮著越來越重要的作用。動物疾病和動物藥理研究是基礎獸醫(yī)學主要組成部分，疾病的正確診斷和高品質的獸藥在保證畜牧業(yè)健康發(fā)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用。近年來，代謝組學在醫(yī)學臨床和藥物研發(fā)中普遍使用，產生了巨大的經濟和社會效益，然而其在基礎獸醫(yī)學中的應用比較薄弱，有著很大的應用空間。代謝組學和基礎獸醫(yī)學的進一步結合，將有著非常重要的現(xiàn)實意義。

2.1代謝組學在藥物研發(fā)中的應用

ClaytonT A等［13］提出了藥物代謝組學的概念。代謝組學貫穿于新藥研制的早期發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)的全過程，通過代謝產物變化的監(jiān)測可以無傷害地觀察動物模型的生理狀態(tài)，動態(tài)評價藥物與機體的相互作用。目前代謝組學在藥物篩選［14］、藥物藥效及毒性評價、藥物作用機制、中醫(yī)藥臨床評價等方面有著廣泛的應用［15-18］。黃敏等［19］采用藥代動力學和代謝組學相結合的方法研究了咖啡因對異丙嗪鎮(zhèn)靜作用的影響。結果表明，咖啡因和異丙嗪聯(lián)合給藥后，異丙嗪在體內代謝加快，同時多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素相關通路發(fā)生變化。藥代動力學參數(shù)的變化及相關代謝通路的分析，說明了咖啡因影響異丙嗪鎮(zhèn)靜作用的可能機制，同時這種方法為聯(lián)合用藥提供了新的研究思路。

健康的機體處于動態(tài)平衡，疾病的產生和發(fā)展則伴隨著這種穩(wěn)態(tài)的失衡。成功的藥物必須使代謝網絡中的存在缺陷的部分正常化，同時又不干擾其他維持健康所必須的代謝途徑。新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)就是通過代謝網絡來調整代謝途徑［14］，使其由疾病狀態(tài)恢復到正常狀態(tài)，同時不干擾其他代謝的平衡，降低和消除不良反應或毒性。以上代謝組學整體觀念在獸用藥品的研發(fā)中同樣適用。在獸藥作用機制研究、藥物動力學、藥物代謝、動物疾病模型藥效學和臨床試驗等環(huán)節(jié)均有很大的應用空間，然而目前在實際生產中應用較少。Shen Y等［20］采用差速離心法制備比格犬肝細胞微粒體并進行了阿司匹林丁香酚酯的體外孵育代謝；在阿司匹林丁香酚酯的體內藥物代謝試驗中，口服給藥后，利用LC-MS/MS檢測不同時間點的血漿和尿液，闡明了獸用藥物阿司匹林丁香酚酯在比格犬肝微粒體和體內的代謝過程，通過對代謝產物進行分析，為藥物的作用機制和使用劑量奠定理論基礎。

中獸醫(yī)學是先民在生產實踐中同家畜疾病進行斗爭的經驗總結，其基本理論和中醫(yī)學一脈相承。隨著人們生活水平的逐步提高，對食品安全提出了更高的要求，獸藥殘留已成為人們關注的話題。中藥具有天然、安全、有效、低殘留、低毒等特點，在近幾年發(fā)展迅速。中醫(yī)理論辨證論治的整體觀與代謝組學強調的從統(tǒng)一的系統(tǒng)角度研究生物體的功能水平相一致。目前，代謝組學已在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中得到了廣泛應用［21］，主要體現(xiàn)在對中醫(yī)證候本質的探索［22］、中藥的作用機制、中藥質量控制、中藥整體藥效評價和安全性評價等［23］。Zhou S S等［24］通過優(yōu)化試驗方案和儀器參數(shù)，利用UHPLC-QTOFMS對不同產地制備的中藥獨參湯的有效成分進行定量評估，試驗表明煎煮對其主要成分人參皂苷有顯著影響從而影響其生物活性；Kim N等［25］利用代謝組的手段對不同原產地來源知母的有效成分進行分析，通過關鍵成分的確認，發(fā)現(xiàn)了用于辨別知母原產地的可靠、準確、有效的方法；Liu Y T等［26］通過代謝組學的研究手段研究了傳統(tǒng)中藥方劑心可舒對家兔動脈粥樣硬化疾病模型的治療效果，試驗發(fā)現(xiàn)心可舒可顯著影響與動脈粥樣硬化相關的20個潛在生物標記物，結合代謝途徑分析，闡明了中藥方劑心可舒通過作用于脂類物質從而發(fā)揮療效的作用機制，同時為傳統(tǒng)中藥方劑機制的研究提供了思路。

在中獸藥研究領域，代謝組學尚處于起步階段?？蒲腥藛T已經意識到代謝組學在中獸藥研究中存在巨大的應用空間和實用價值。結合中獸藥的自身特點，代謝組學為中獸藥方劑的整體藥效評價、多靶點作用機制研究、藥理毒理評估、藥物動力學研究等提供了嶄新的和強有力的技術手段。中獸藥的研發(fā)結合以代謝組學為中心的系統(tǒng)生物學將對中獸藥的現(xiàn)

代化產生巨大的影響，將是一項極具創(chuàng)造性的舉措。

2.3代謝組學在疾病診斷中的應用

內外環(huán)境因素的變化，產生致病因子，繼而引起機體穩(wěn)態(tài)的破壞從而導致病理過程的產生，相應地機體的代謝產物也產生某種變化。對代謝產物的響應進行代謝組學分析，可以從根源上去理解疾病發(fā)展的過程，從而提出更加優(yōu)化的疾病解決方案。通過代謝網絡的分析，可以找到與疾病相關的生物標記物，對疾病的臨床診斷具有重大意義。代謝組學在疾病研究中的應用主要體現(xiàn)在病變標記物的發(fā)現(xiàn)、動物疾病模型研究、疾病的診斷、治療和預后的判斷等［27-28］。Ciborowski M等［29］通過對腹主動脈瘤不同階段血清印跡物的分析，發(fā)現(xiàn)了該病的生物標記物，數(shù)據統(tǒng)計對病人不同階段的分型以及評價治療方案具有很大的意義；Zhao Y Y等［30］通過尿液代謝產物研究大鼠慢性腎衰疾病模型，發(fā)現(xiàn)尿液中潛在的12個生物標記物，為該病的診斷提供了有力的臨床數(shù)據。

隨著養(yǎng)殖業(yè)規(guī)?；图s化發(fā)展，惡性傳染病得到了有效的控制，然而綜合因素導致的疾病，發(fā)病率卻在增加，而且病因學問題很難解決。諸如奶牛蹄葉炎、骨軟癥、營養(yǎng)代謝性疾病等。代謝組學結合其他組學技術在此類疾病病因發(fā)掘中發(fā)揮著重要作用，對疾病的病因在分子水平進行挖掘，從而使對疾病的治療極具針對性，具有極大的臨床指導意義。目前，代謝組學在奶牛酮病治療、營養(yǎng)代謝病等方面的應用已取得一定進展，孫玲偉等［31］利用代謝組學的技術平臺，從系統(tǒng)學的角度闡明了酮病發(fā)生時奶牛機體全景式的代謝變化，豐富和發(fā)展了該病的病因學同時為該病的防治提供理論基礎。

3　展望

代謝組學研究的深入得益于分析技術的不斷發(fā)展，其綜合了分析化學、基因組學以及信息科學的最新研究進展，在組學研究中居于核心地位。國內代謝組學的發(fā)展已經起步，還有許多基礎工作有待完善。如試驗方法的選擇和優(yōu)化，數(shù)據分析所采用方法的發(fā)展和選擇等。

選取銻含量較高的貴鉛樣品(w(Sb)=19.52%，由硫酸鈰滴定法[16]測定所得)，分別采用20～150mL硝酸-酒石酸混酸進行溶樣試驗。結果表明，當硝酸-酒石酸混酸用量為25mL時，樣品溶液中有較多白色沉淀，少許灰色；當用量為50mL時，樣品溶液中有少許白色沉淀；當用量分別為100mL和150mL時，溶液澄清，樣品可基本完全溶解，這說明酒石酸的加入確實能夠促進樣品的溶解，也進一步說明灰白色沉淀就是銻的氧化物。因此實驗選擇100mL硝酸-酒石酸混酸進行溶樣。如遇未知更高銻含量的樣品在第一次溶樣后還有白色沉淀，則需補加適量硝酸-酒石酸混酸繼續(xù)溶樣，直到樣品溶解完全。

代謝組學與基礎獸醫(yī)學相結合，尤其在疾病診斷、藥物毒性評價、藥物代謝、中獸藥現(xiàn)代化等方面，存在著巨大的應用空間，但總體來看，其仍然處于發(fā)展階段，在方法學和應用兩方面均面臨著極大的挑戰(zhàn)，需要其他學科的配合和交叉。

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Application of Metabonomics in Basic Veterinary Medicine

MA Ning，LIU Xi-wang，LI Jian-yong，YANG Ya-jun，GUO Yi-tao，LIU Guang-rong
（Key Lab of New Animal Drug in Lanzhou Institute of Animal Science and Veterinary Pharmaceutics，Chinese Academy of Agricultural Science，Key Laboratory of Animal Drug Discovery and Development in Ministry of Agriculture，Lanzhou，Gansu，730050，China）

Abstract：With the high-throughput detection techniques，metabonomics takes qualitative and quantitative analysis for all the low molecular weight metabolites in an organism，to determine the metabolic state by pattern recognition and combination with data processing and information modeling method.As an important part of systems biology，metabonomics has become one of the new hottest international issues in scientific research fields.It has played a more and more significant role in the field of drug development，disease research，drug toxicology，etc.Meanwhile，it has also showed a great application space and research value in the field of basic veterinary medicine.Based on the relevant research strategy of metabonomics，and its application in the field of animal drug metabolism，development in Chinese veterinary drugs，and animal disease，this paper mainly expounded an overview to metabonomics，and it's recent development situation and future trends.

Key words：metabonomics；LC-MS；basic veterinary medicine；veterinary drug

通訊作者

作者簡介：馬 寧（1990-），男，河北保定人，碩士研究生，主要從事藥效學代謝組學研究。＊

基金項目：國家自然科學 （31402254）

收稿日期：2014-10-11

中圖分類號：S859.794

文獻標識碼：A

文章編號：1007-5038（2015）05-0116-05