劉忠強（上海晉琨工程技術有限公司， 上海 201300）

制藥設備的選型和驗證

劉忠強（上海晉琨工程技術有限公司， 上海 201300）

藥品質量關系著病人的用藥安全和治療效果，而影響藥品質量的因素很多，如原料質量、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制、藥品生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設備的質量和適用性等，其中，生產(chǎn)設備的選擇和選擇之后的設備驗證至關重要，若設備質量不佳或不適用于生產(chǎn)工藝，將很難生產(chǎn)出符合質量標準的藥品。

制藥；設備；驗證

0　引言

藥品的質量直接影響到病人的身體健康，符合質量標準的藥品可以治療疾病，而不符合質量標準的藥品可能會給病人帶來嚴重的不良反應。質量源于設計，成于生產(chǎn)，而影響藥品質量的因素有哪些呢？例如：原料質量、生產(chǎn)工藝的先進性、生產(chǎn)過程控制、藥品生產(chǎn)環(huán)境、制藥設備。本文將對藥品生產(chǎn)設備的選型和驗證展開討論。

1　制藥設備的選型

制藥設備的選型需要考慮的因素很多，我們以針劑生產(chǎn)企業(yè)的配液罐為例進行分析，對于配液罐的選型，一般從以下幾個角度進行考慮：

1.1材質

材質的選擇需要結合工藝和溶液環(huán)境確定，如：一般中性、弱酸性、堿性等，可以采用不銹鋼材質，如316L；若溶液環(huán)境呈強酸性（pH小于3）且其中氯離子含量高于25ppm，為保證設備安全和工藝安全，一般需要采用特材，如鈦鋼，或采用襯塑、襯PTFE，以降低銹蝕的風險，從而保證藥品的質量。

1.2表面拋光度

表面拋光度主要涉及設備清洗的難易程度，目前較為常見的要求是設備表面采用電解拋光，Ra＜0.4μm，好的表面處理，可以使得設備的在線清洗更容易，料液殘留低，造成混批或污染的風險大大降低，同時若設備進行電解拋光，表面的電解膜也可以起到很好的抗腐蝕的作用，可以很好的保證設備狀態(tài)，進而保證藥品的質量。

1.3攪拌形式

一般針劑配液罐都需要使用攪拌器，常用的攪拌形式有機械攪拌和磁力攪拌，機械攪拌因機械密封的泄露和產(chǎn)生機械雜質的風險原因，目前的應用已經(jīng)很少，而磁力攪拌以其衛(wèi)生、易清潔等原因，已經(jīng)得到越來越多的應用。

磁力攪拌又分為低剪切型、中剪切型和高剪切型，具體選型主要結合產(chǎn)品特性，若產(chǎn)品是蛋白類產(chǎn)品，很容易產(chǎn)生泡沫且泡沫難以消除的，通常采用低剪切型；對于料粉難以溶解且料液不宜起泡和性質穩(wěn)定的，可以選擇高剪切型，如此可以加速溶解混合，縮短生產(chǎn)時間，最大程度的保證藥品生產(chǎn)質量。

1.4換熱形式

換熱形式主要與工藝需求有關，一般選擇盤管、全夾套、半管夾套或蜂窩夾套，需要急速降溫的一般選用盤管或蜂窩夾套，其換熱面積大，效率高。

1.5壓力等級

配液罐需要進行在線滅菌的或使用壓力高于0.1MPa的，一般采用壓力容器，若不需要在線滅菌且常壓使用的，可以采用常壓罐。

1.6取樣形式

按照生產(chǎn)工藝的要求，若配液罐配液后進行取樣檢測的，一般在罐體側壁配置取樣口和取樣閥，而取樣閥的選擇也需要參照該配液罐的環(huán)境和取樣檢測的指標，若該配液罐是無菌環(huán)境且取樣檢測微生物指標或細菌內(nèi)毒素，則取樣閥需要具備在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的功能。

2　制藥設備的驗證

制藥設備的選型至關重要，但對其進行的驗證也很重要，制藥設備需要進行確認和驗證工作，所涵蓋的內(nèi)容如下：

2.1用戶需求（URS）

該文件是制藥企業(yè)針對所需制藥設備的功能、材質、拋光等級、攪拌形式、附件配置等進行細化描述，也用于指導制藥設備的生產(chǎn)和驗收，以及后續(xù)的設計確認工作。在中國GMP（2010版）中有相關描述與規(guī)定，有不少企業(yè)對于制藥設備的URS描述不夠詳盡或與法規(guī)沖突，導致認證失敗，故而URS的起草至關重要，需要制藥公司內(nèi)部最終用戶起草，生產(chǎn)部、設備部、質量部進行審批，通過審核且被批準的URS方能指導設備的采購、設備生產(chǎn)等工作。

2.2設計確認（DQ）

設計確認是設備提供商針對制藥企業(yè)采購設備的用戶需求（URS）進行確認，核對設備的設計是否滿足用戶需求（URS）以及中國GMP現(xiàn)行法規(guī)的要求，需要逐條進行核對，對于不能滿足客戶要求的條款，應出具偏差調(diào)查，由設備提供商和制藥企業(yè)一起完成調(diào)查并記錄調(diào)查過程和處理結果，必要時進行風險評估，可以考慮從使用方法、操作程序等環(huán)節(jié)進行控制以降低風險。

2.3工廠驗收測試（FAT）

設備的提供商需準備工廠驗收測試（FAT）方案，并通過制藥企業(yè)相關部門的審核、批準。設備提供商在設備生產(chǎn)完畢后，且完成內(nèi)部質量檢驗的情況下，邀請制藥企業(yè)代表進行工廠驗收，驗收的標準是制藥設備的URS、設備設計圖紙或技術描述，雙方需要FAT方案中的測試條款，檢查確認安裝是否完整、安裝質量是否滿足要求、動設備的運行是否合格等項目，進行逐一確認，同時還需要檢查設備制造過程記錄和檢驗文件、使用材料（材質證明）以及附件的質量合格證等，確保設備的制造材料正確、制造過程受控且有書面記錄、質量通過檢驗、功能滿足要求。

2.4現(xiàn)場驗收測試（SAT）

設備的提供商需準備現(xiàn)場驗收測試（SAT）方案，并通過制藥企業(yè)相關部門的審核、批準。設備提供商將設備運送至客戶使用現(xiàn)場，并完成現(xiàn)場安裝后執(zhí)行該測試，主要檢查系統(tǒng)的完整性、安裝的正確與否、動設備的運行是否正常、設備功能是否達標等。

2.5安裝確認（IQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設備的使用者）完成IQ，也可以由設備的提供商需準備安裝確認（IQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關部門的審核、批準。

在完成SAT后執(zhí)行該確認工作，主要檢查系統(tǒng)完整性、加工制造記錄文件、部件或制造材料的證明文件、部件和設備的出廠合格證、安裝情況是否合格等。

2.6運行確認（OQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設備的使用者）完成OQ，也可以由設備的提供商需準備運行確認（OQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關部門的審核、批準。

在完成IQ后執(zhí)行該確認工作，主要檢查系統(tǒng)中動設備的運行情況、設備的功能、控制系統(tǒng)等。此處需要參照URS對該設備的功能要求進行檢查，核對是否滿足URS的要求。

2.7性能確認（PQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設備的使用者）完成PQ，也可以由設備的提供商需準備性能確認（PQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關部門的審核、批準。

在完成OQ后執(zhí)行該確認工作，主要檢查設備的功能是否滿足URS的要求，如攪拌轉速是否達標、升降溫能力是否達標、料液輸送能力是否達標等。

對于制藥企業(yè)的制藥設備來講，完成上述的設備確認也僅僅是完成設備基本功能的確認，后續(xù)還需要結合生產(chǎn)工藝進行工藝驗證（PV， process validation），國際上也有一些做法是PQ和PV（工藝驗證）一起做，這樣可以節(jié)約成本和時間，開機運行時可以以水帶料試車。只有當設備驗證和工藝驗證均順利通過，方能認定為優(yōu)良的生產(chǎn)設備，而且設備在后續(xù)的使用過程中，根據(jù)其關鍵程度、運行和維護情況制定再確認的周期，也可以采用風險評估的方式來進行再確認。

3　結語

藥品是一種特殊商品，只有病人才會使用，自然藥品質量關系著病人的生命和用藥安全，藥品質量源于設計，這是基本的GMP理念，在工藝設計之初、設備選型之初就得具備質量管控意識，這樣會大大降低質量風險，也會為制藥企業(yè)節(jié)約成本，中國GMP（2010版）已經(jīng)在積極的向WHO，歐盟等現(xiàn)行GMP靠攏，對于制藥設備的選型與驗證將會有更多細化的法規(guī)條款，這對于設備制造商既是一個挑戰(zhàn)，也是一個機遇。