李丹丹 鮑先杰 林宏英 汪文琪 張志千 孫毅坤

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102)

氣相色譜法測定三種藥品包材殘留溶劑含量

李丹丹 鮑先杰 林宏英 汪文琪 張志千 孫毅坤

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102)

目的：建立藥品包材中殘留溶劑的含量測定方法。方法：色譜柱為DM-WA(30 mm×0.25 mm×0.25 μm)；程序升溫，30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min；進樣口溫度160 ℃；氫焰離子化檢測器，溫度220 ℃；以正己烷為內(nèi)標定量。結(jié)果：丙酮、乙酸乙酯、丁酮、異丙醇、苯、甲苯的回歸方程分別為Y=3.5638X+0.0120，Y=3.6619X+0.0099，Y=4.9390X+0.0104，Y=3.7315X+0.0042，Y=10.112X+0.0291，Y=10.258X+0.0370。蒙脫石散包材殘留溶劑為甲苯，平均回收為97.2%，RSD=1.41%。結(jié)論：該方法準確、重現(xiàn)性好、靈敏度高，可用于藥品包材殘留溶劑的含量測定。

藥品包裝；殘留溶劑；氣相色譜法

藥品的質(zhì)量安全直接影響國民健康，包裝作為藥品的重要組成部分，在產(chǎn)品出廠后的質(zhì)量保護方面扮演重要角色。藥品包裝在生產(chǎn)過程中的印刷、復(fù)合、涂布工序中使用了大量的有機溶劑，如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丁酮、乙酸丁酯、乙醇、異丙醇等。這些溶劑或多或少地殘留在包裝材料中，若含有較高溶劑殘留的包裝材料用來包裝藥品，將會危害人們的身體健康，如乙酸乙酯有麻醉作用，刺激眼睛和黏膜[1]。苯危及血液及造血器官，易引起白血病及敗血癥等疾病。尤其是對孕婦的危害極為嚴重，對人體有致癌作用。丙酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制、麻醉作用，高濃度接觸出現(xiàn)肝、腎和胰腺的損害[2]。因此必須對溶劑殘留量進行檢測。自國家食品藥品監(jiān)督管理局成立以來，我國在逐漸規(guī)范直接接觸藥品的包裝材料和容器的監(jiān)督管理。2000年至今，已出臺多部相關(guān)法律法規(guī)文件[3-5]，其中在2004年頒布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中[5]，強化了藥包材注冊管理中標準、檢驗、申報等方面的工作，促進了包材質(zhì)量的提高。藥包材殘留溶劑的控制是其一項重要檢測方面。目前，對藥包材殘留溶劑的測定主要采用氣相色譜法。氣相色譜法包括3類：直接進樣氣相色譜法、頂空進樣氣相色譜法和固相萃取氣相色譜法[6]。其中，《藥品包裝用復(fù)合膜通則》中使用的是頂空進樣氣相色譜法。查閱文獻，對于藥品包材殘留溶劑的報道較少，對于食品包材品殘留溶劑的研究[7-9]和藥品殘留溶劑的研究[10-15]相對較多，采用的方法大都是頂空進樣的方式。人們在重視藥品安全的同時，卻忽視了藥品包材的安全性。所以為了加強人們藥品包材安全性意識，同時為了拓寬殘留溶劑測定方法。我們以袋包材為例，研究直接進樣氣相色譜法測定藥品殘留溶劑的適用性。本實驗針對藥品袋包裝中可能殘留的6種溶劑丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、異丙醇進行氣相色譜分析。同時對三種藥品袋包材進行溶劑殘留含量測定，建立了一種快速、簡便的藥品包材殘留溶劑的檢測手段，以用于測定其含量。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 GC7980A色譜儀(美國安捷倫公司)；DM-WAX 30 m×0.25 mm×0.25 um毛細管色譜柱(迪馬公司)；萬分之一天平(北京賽多利斯科學(xué)有限公司)

1.2 試劑 蒙脫石散(國藥準字H20000690，博福-益普生(天津)制藥有限公司，批號F19690)，板藍根顆粒(國藥準字Z44023485，廣州白云山和記黃埔中藥有限公司，批號C3F102)，復(fù)方氨酚烷胺顆粒(國藥準字H20067258，葵花藥業(yè)集團(衡水)得菲爾有限公司，批號111217)，以上三種藥品均購于北京同仁堂潤豐藥店。苯、甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、異丙醇、正己烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，分析純(北京化工廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 氣相色譜條件 色譜柱：DM-WAX 30 mm×0.25 mm×0.25 μm；進樣口參數(shù)：溫度160 ℃，進樣量1 μL，分流比5∶1；檢測器參數(shù)：檢測器FID，溫度220 ℃；載氣：氮氣流速：0.4 mL/min；氫氣流速：30 mL/min；空氣流速：400 mL/min；柱溫箱參數(shù)：程序升溫法，30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min。

2.2 溶液的制備

2.2.1 混合標準溶液的制備 準確量取丙酮、丁酮、異丙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯5 μL，置于25 mL容量瓶中，用DMF(N-N二甲基甲酰胺)定容至刻度，搖勻，制成混合標準溶液(丙酮0.031 38 mg/mL、丁酮0.032 2 mg/mL、異丙醇0.031 5 mg/mL、乙酸乙酯0.035 9 mg/mL、苯0.035 1 mg/mL、甲苯0.034 6 mg/mL)。

2.2.2 供試品溶液的制備 取蒙脫石散、板藍根顆粒、復(fù)方氨酚烷胺顆粒包材各2 g，精密稱定，置圓底燒瓶中，精密加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)30 mL，稱重，180 ℃回流30 min，放冷，補重，過濾。制成供試品溶液。

2.2.3 內(nèi)標溶液的制備 精密吸取正己烷16 μL置10 mL容量瓶中，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，搖勻，準確吸取1 mL置10 mL容量瓶中，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，搖勻，制成內(nèi)標溶液。

2.3 線性關(guān)系考察 分別精密量取2.2.1項下配制的混合標準溶液0.5、1、2、4、8 mL，置于10 mL容量瓶中，加入內(nèi)標物正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)定容至刻度，搖勻，濾過，按2.1色譜條件分析，測定峰面積。以對照品的進樣濃度為橫坐標，對照品與內(nèi)標物峰面積之比為縱坐標，繪制標準曲線，進行線性分析，結(jié)果見表1。

表1 線性關(guān)系考察

2.4 檢測限與定量限 將混合標準溶液用DMF逐級稀釋，按2.1項下色譜條件測定。信噪比為3時的進樣濃度為檢測限，信噪比為10時的進樣濃度為定量限，結(jié)果見表2。

表2 檢測限與定量限

2.5 精密度試驗 精密量取混合標樣4 mL置10 mL容量瓶中，精密加入內(nèi)標物正己烷1 mL(0.16 μL/mL)，DMF定容，搖勻，濾過。按2.1項下色譜條件重復(fù)進樣6次。求得丙酮、乙酸乙酯、丁酮、異丙醇、苯、甲苯與內(nèi)標物峰面積之比的RSD分別為1.59%、1.68%、1.75%、1.41%、1.87%、0.93%(n=6)，結(jié)果表明，精密度良好。

2.6 重復(fù)性試驗 精密稱取同一批號蒙脫石散包材6份，每份2 g，按2.2.2提取條件制備。取1 mL置10 mL容量瓶中，分別加內(nèi)標物正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，定容，搖勻，濾過。按2.1項下色譜條件測定。求得RSD為2.53%。結(jié)果表明，該測定方法重復(fù)性良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗 精密稱取蒙脫石散(國藥準字H20000690，批號F19690)包材2 g，按2.2.2提取條件制備。取1 mL置10 mL容量瓶中，精密加入內(nèi)標物正己烷1 mL(0.16 μL/mL)，定容，搖勻，濾過。按2.1項下色譜條件分別于0、2、4、6、8、12、24 h進樣1 μL。甲苯峰與內(nèi)標峰面積比的RSD為2.14%。結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

圖1 混合標準溶液色譜圖

注：1.正己烷；2.丙酮；3.乙酸乙酯；4.丁酮；5.異丙醇；6.苯；7.甲苯

圖2 復(fù)方氨酚烷胺顆粒外包材色譜圖

圖3 樣品板藍根顆粒外包材色譜圖

圖4 樣品蒙脫石散外包材色譜圖

2.8 回收率試驗 采用加樣回收法。精密稱取已測定殘留溶劑含量的蒙脫石散包材樣品6份，每份1 g，分別精密加入1 mL甲苯對照品溶液(0.08 μL/mL)，按2.2.2供試品溶液的制備方法制備，取1 mL置10 mL容量瓶中，精密加入正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，定容，搖勻，濾過。按2.1項下色譜條件測定，按下式計算回收率，結(jié)果甲苯平均回收率為97.2%，RSD(%)=1.41。

2.9 含量測定 取2.2.2項下供試品溶液各1 mL，置10 mL容量瓶中，精密加入內(nèi)標正己烷溶液1 mL(0.16 μL/mL)，DMF定容，搖勻，濾過，按2.1項下色譜條件進樣。結(jié)果見圖1-圖4及表3。

表3 樣品中殘留溶劑測定結(jié)果(%，n=2)

除蒙脫石散外包材(國藥準字H20000690，批號F19690)外，板藍根顆粒外包材(國藥準字Z44023485，批號C3F102)，復(fù)方氨酚烷胺顆粒外包材(國藥準字H20067258，批號111217)均未檢測到殘留溶劑。

3 討論

本實驗通過設(shè)計三因素三水平正交實驗，考察了在不同提取溫度、提取時間、提取溶劑用量時的提取效率，通過分析，最終確立了最優(yōu)提取方法，即于180 ℃，DMF30 mL加熱回流40 min，并在此基礎(chǔ)進一步展開了對藥品包材殘留溶劑的含量測定。在實驗過程中，曾摸索了柱溫220 ℃、180 ℃、150 ℃、80 ℃及不同的程序升溫方式，氮氣也嘗試了1 mL/min,0.8 mL/min，0.4 mL/min不同的流速，最終在程序升溫的方式為：30 ℃保持10 min，以10 ℃/min上升至90 ℃，保持2 min，以90 ℃/min上升至160 ℃，保持5 min；流速為0.4 mL/min的條件下，各個物質(zhì)的取得良好分離。本文為食品藥品袋包材的殘留溶劑檢測提供了一種簡便有效的方法，具有一定實用價值。

目前對于殘留溶劑的含量測定大都采用頂空進樣的方法，該方法儀器較復(fù)雜，對樣品的前處理有特殊的要求。而直接進樣法克服了該缺點，對于樣品前處理只要找到合適的溶劑提取即可。直接進樣采用內(nèi)標計算法，提高了結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。6個待測物質(zhì)與內(nèi)標在20 min內(nèi)即完成了檢測，快速方便。

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(2014-07-25收稿 責任編輯：張文婷)

Determination of Residual Solvents in Three Kinds of Pharmaceutical Packaging Materials with Gas Chromatography

Li Dandan,Bo Xianjie,Lin Hongying,Wang Wenqi,Zhang Zhiqian,Sun Yikun

(BeijngUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

Objective: To establish a standard method for the determination of residual solvents in pharmaceutical packaging materials.Methods: Gas chromatography was performed with chromatographic column of DM - WAX (30 mm×0.25 mm×0.25 μm) and the temperatures of injection port and hydrogen flame ionization detector were set at 160 ℃ and 220 ℃ respectively.Temperature programme: the column temperature rose to 30 ℃ and hold for 10 mins; rose by 10 ℃ per minute from 30 ℃ to 90 ℃,and hold for 2 minutes,then by 90 ℃ per minute to 160 ℃ and hold for 5 minutes.n-hexane was the internal standard when determinating the content of residual solvents in different pharmaceutical packaging materials.Results: Acetone,ethyl acetate,butanone,isopropyl alcohol,benzene,toluene regression equations were Y=3.5638X+0.0120，Y=3.6619X+0.0099，Y=4.9390X+0.0104，Y=3.7315X+0.0042，Y=10.112X+0.0291，Y=10.258X+0.0370 respectively.The residual solvents in Montmorillonite powder packaging material is toluene,the average recovery is 97.2%，RSD=1.41%.Conclusion: The method is accurate,reproducible,high sensitivity,and can be used for the determination of residual solvents in pharmaceutical packaging materials.

Pharmaceutical packaging materials; Solvent residual; Gas chromatography

國家自然科學(xué)基金項目(編號:53703407)

李丹丹(1987—)，女，北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生，研究方向：中藥質(zhì)量控制，E-mail：lidd5130@163.com

孫毅坤(1965—)，男，博士，教授，研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥質(zhì)量控制，E-mail：sunyik@163.com，Tel：010-84738619

R284.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.030